Bột pha hỗn dịch uống Zitromax 200mg/5ml trị nhiễm khuẩn lọ 600mg/15ml

Thành phần

Bột pha hỗn dịch uống: Azithromycin dihydrate 209,64mg/5ml, tương đương 200mg/5ml azithromycin base.

Danh sách các tá dược: Bột pha hỗn dịch uống chứa sucrose (1,94g trong mỗi 100mg liều), natri phosphate tribasic khan, hydroxypropyl cellulose, gôm xanthan, màu đỏ anh đào nhân tạo, mùi vanilla và hương vị chuối.

Công dụng (Chỉ định)

Azithromycin được chỉ định để điều trị những nhiễm khuẩn gây ra bởi vi khuẩn nhạy cảm; trong nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới bao gồm viêm phế quản và viêm phổi, trong nhiễm khuẩn răng miệng, trong nhiễm khuẩn da và mô mềm, trong viêm tai giữa cấp tính và trong nhiễm khuẩn đường hô hấp trên bao gồm viêm xoang, viêm hầu họng/viêm amiđan. (Penicillin là thuốc thường được chọn trong điều trị viêm hầu họng do Streptococcus pyogenes, bao gồm cả dự phòng sốt do thấp khớp. Azithromycin thường có hiệu quả diệt streptococci trong viêm hầu họng, mặc dù dữ liệu chứng minh cho hiệu quả của azithromycin và sự ngăn ngừa sốt sau thấp khớp hiện tại vẫn chưa có).

Trong những bệnh lây truyền qua đường tình dục ở nam và nữ giới, dùng azithomycin để điều trị nhiễm khuẩn sinh dục không biến chứng do Chlamydia trachomatis. Azithromycin còn được chỉ định điều trị bệnh hạ cam do Haemophilus ducreyi, và nhiễm khuẩn đường sinh dục không biến chứng gây ra bởi chủng Neisseria gonorrhoeae không đa kháng. Không dùng azithromycin để điều trị nhiễm khuẩn do Treponema pallidum.

Có thể dùng đơn độc azithromycin hoặc cùng với rifabutin để dự phòng nhiễm Mycobacterium avium - intracellulare complex (MAC), là nhiễm khuẩn cơ hội thường gặp ở những bệnh nhân nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) giai đoạn tiến triển.

Dùng phối hợp azithromycin với ethambutol để điều trị nhiễm MAC lan truyền (DMAC) trên những bệnh nhân nhiễm HIV giai đoạn tiến triển.

Cách dùng - Liều dùng

Azithromycin uống liếu duy nhất trong ngày. Thời gian dùng thuốc trong nhiễm khuẩn như sau:

Có thể uống azithromycin bột pha hỗn dịch uỗng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Người lớn:

Để điều trị những bệnh lây truyền qua đường sinh dục gây ra bởi Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, uống liều duy nhất 1000mg. Đối với chủng Neisseria gonorrhea nhạy cảm, liều khuyến cáo là 1000mg hoặc 2000mg azithromycin dùng đồng thời với 250 hoặc 500mg ceftriaxone theo các hướng dẫn điều trị lâm sàng tại địa phương. Đối với các bệnh nhân dị ứng với penicillin và/hoặc cephalosporin, người kê đơn cần tham khảo các hướng dẫn điều trị tại địa phương.

Để dự phòng nhiễm MAC trên bệnh nhân bị HIV, dùng mỗi tuần một lần 1200mg.

Để điều trị DMAC trên bệnh nhân bị HIV, dùng liều 600mg, ngày một lần. Nên dùng phối hợp azithromycin với các chất chống mycobacterium khác có hoạt tính chống MAC trên in vitro, như ethambutol với liều đã được chấp nhận.

Với các chỉ định khác, dùng liều tổng cộng là 1500mg, chia làm 3 ngày, mỗi ngày 500 mg. Có thể thay thế bằng cách với tổng liều như vậy nhưng dùng trong 5 ngày, 500mg trong ngày đầu tiên và sau đó là 250mg/ngày từ ngày 2 đến ngày 5.

Trẻ em

Tổng liều tối đa được khuyến cáo cho bất kỳ điều trị nào trên trẻ em là 1500mg.

Nhìn chung tổng liều điều trị với trẻ em là 30mg/kg. Tuỳ từng trường hợp viêm hầu họng do liên cầu khuẩn mà thay đổi khác nhau (xem bên dưới).

Tổng liều 30mg/kg, chia làm 3 ngày, mỗi ngày dùng một lần 10mg/kg hoặc dùng trong 5 ngày với liều đơn 10mg/kg trong ngày 1 và sau đó là 5mg/kg/ngày từ ngày 2 đến ngày 5.

Cũng có thể thay thế cách dùng trên bằng liều duy nhất 30mg/kg để điều trị viêm tai giữa cấp ở trẻ em.

Điều trị viêm hầu họng do liên cầu ở trẻ em, uống azithromycin liều 10mg/kg hoặc 20mg/kg trong 3 ngày đã mang lại hiệu quả điều trị; dù vậy, không được tăng liều một ngày lên quá 500mg. Trên các thử nghiệm lâm sàng so sánh giữa hai trị liệu này thấy có hiệu quả lâm sàng tương tự nhưng sự diệt khuẩn thể hiện rõ hơn ở liều 20mg/kg/ ngày. Tuy nhiên, người ta thường chọn penicillin để điều trị viêm họng do Streptococcus pyogenes, bao gồm cả phòng bệnh sốt trong viêm khớp.

Với những trẻ em cân nặng dưới 15kg, liều hỗn dịch azithromycin được tính càng chính xác càng tốt.

Với trẻ em cân nặng 15kg hoặc nhiều hơn, dùng hỗn dịch azithromycin theo như chỉ dẫn dưới đây:

Hiệu quả và tính an toàn trong dự phòng hoặc điều trị MAC trên trẻ em vẫn chưa được xác định. Dựa trên dữ liệu dược động học trên trẻ em, liều 20mg/kg trên trẻ em tương ứng với liều 1200mg trên người lớn nhưng C_max thì lớn hơn.

Người cao tuổi: Dùng liều giống như người lớn. Bệnh nhân cao tuổi có thể dễ bị loạn nhịp xoắn đỉnh hơn so với những bệnh nhân trẻ hơn (xem Cảnh báo đặc biệt và thận trọng đặc biệt khi sử dụng thuốc).

Trên những bệnh nhân bị suy thận: Không cần phải điều chỉnh liều trên những bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình (GFR 10 - 80ml/ phút). Thận trọng khi dùng azithromycin cho bệnh nhân suy thận nặng (GFR < 10ml/ phút) (xem mục Cảnh báo đặc biệt và thận trọng đặc biệt khi sử dụng thuốc và mục Các đặc tính dược động học)

Trên những bệnh nhân suy gan: Người suy gan từ mức độ nhẹ đến trung bình được sử dụng liều giống như đối với bệnh nhân có chức năng gan bình thường (xem mục Cảnh báo đặc biệt và thận trọng đặc biệt khi sử dụng thuốc)

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

Chống chỉ định với những bệnh nhân quá mẫn với azithromycin, erythromycin, với bất kỳ một kháng sinh nào thuộc họ macrolide hay ketolide, hoặc với bất kỳ tá dược nào được liệt kê trong mục Danh sách các tá dược.

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

Quá mẫn

Cũng như với erythromycin và các macrolid khác, có thể gặp phản ứng dị ứng nghiêm trọng hiếm khi xảy ra, bao gồm phù mạch và phản vệ (hiếm khi tử vong), và các phản ứng trên da bao gồm hội chứng Stevens Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc (hiếm khi gây tử vong). Một vài phản ứng với azithromycin đã gây ra những triệu chứng tái phát và đòi hỏi phải được theo dõi và điều trị lâu hơn. Nếu bị phản ứng dị ứng, cần ngừng ngay thuốc và dùng liệu pháp điều trị phù hợp. Bác sỹ cần biết các phản úng dị ứng có thể xuất hiện lại khi liệu pháp điều trị triệu chứng đã ngừng.

Nhiễm độc gan

Vì gan là đường thải trừ chính của azithromycin, nên việc sử dụng azithromycin cần phải thận trọng với những bệnh nhân mắc bệnh gan.

Đã có báo cáo về chức năng gan bất thường, viêm gan, vàng da do tắc mật, hoại tử gan và suy gan, một số trường hợp đã gây tử vong. Khi thấy có các dấu hiệu và triệu chứng này, phải ngưng dùng azithromycin ngay lập tức.

Dùng thuốc có nguồn gốc cựa lõa mạch (Ergot)

Trên những bệnh nhân đang dùng thuốc có nguồn gốc cựa lõa mạch (ergot), sự ngộ độc ergotin sẽ tăng lên khi dùng phối hợp với các kháng sinh họ macrolid. Không có dữ liệu về khả năng tương tác giữa cựa lõa mạch (ergot) và azithromycin. Tuy nhiên, về mặt lý thuyết có thể xảy ra ngộ độc ergotin, do đó không nên dùng phối hợp các thuốc có nguồn gốc cựa lõa mạch với azithromycin.

Bội nhiễm

Cũng như với bất kỳ một kháng sinh nào, cần phải theo dõi các biểu hiện bội nhiễm của vi sinh vật không nhạy cảm, bao gồm cả nấm.

Tiêu chảy liên quan đến Clostridium difficile

Tiêu chảy liên quan đến Clostridium difficile (Clostridium associated diarrhea - CDAD) đã được báo cáo khi sử dụng đối với hầu hết các chất kháng khuẩn, bao gồm cả azithromycin, và độ nghiêm trọng có thể từ tiêu chảy nhẹ đến viêm ruột kết dẫn đến tử vong. Điều trị bằng các chất kháng khuẩn sẽ làm thay đổi quần thể vi sinh tự nhiên của ruột dẫn tới sự phát triển quá mức của c. difficile.

Clostridium difficile sinh ra độc tố A và B góp phần làm phát triển CDAC. Các chủng C.difficile sinh nhiều độc tố là nguyên nhân làm tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong, vì các nhiễm khuẩn này có thể khó chữa khi dùng các liệu pháp kháng sinh và có thể cần phải cắt bỏ ruột kết. Cần phải nghĩ đến bệnh CDAD ở tất cả các bệnh nhân xuất hiện tiêu chảy sau khi dùng các thuốc kháng sinh. Cần hỏi kỹ bệnh sử vì có báo cáo CDAD xảy ra sau hơn 2 tháng dùng thuốc kháng sinh.

Suy thận

Trên những bệnh nhân suy thận nặng (mức lọc cầu thận < 10ml/ phút) quan sát thấy sự tăng 33% nồng độ trong huyết tương của azithromycin (xem mục Các đặc tính dược động học).

Tiểu đường

Thận trọng với bệnh nhân tiểu đường: 5ml hỗn dịch đã pha chứa 3,87g sucrose. Do trong thành phần thuốc có chứa sucrose (3,87g/5ml hỗn dịch đã pha), không dùng thuốc cho bệnh nhân không dung nạp fructose (không dung nạp, fructose do di truyền) kém hấp thu glucose - galactose hoặc thiếu hụt men sacharase - isomaltase.

Kéo dài khoảng QT

Kéo dài thời gian rối loạn tái phân cực tim và kéo dài khoảng QT, gây nguy cơ loạn nhịp tim và xoắn đỉnh đã được thấy khi dùng các macrolid, bao gồm azithromycin (xem mục Tác dụng ngoại ý). Người kê đơn cần xem xét nguy cơ kéo dài QT có thể gây tử vong khi cân nhắc nguy cơ và lợi ích của azithromycin cho các nhóm có nguy cơ cao bao gồm:

Bệnh nhân bị kéo dài khoảng QT bẩm sinh hoặc có tiền sử mắc phải

Bệnh nhân hiện đang dùng các thuốc có tác dụng kéo dài khoảng QT như các thuốc chống loạn nhịp nhóm IA và nhóm III: thuốc chống loạn thần, thuốc điều trị trầm cảm và duoroquinolon.

Bệnh nhân bị rối loạn điện giải, đặc biệt trong các trường hợp giảm kali và magiê trong máu.

Bệnh nhân bị nhịp tim chậm, loạn nhịp hoặc suy tim.

Người cao tuổi: người cao tuổi có thể nhạy cảm hơn với các tác dụng kèm theo của thuốc trên khoảng QT.

Nhược cơ

Đợt cấp các triệu chứng nhược cơ toàn thân và khởi phát hội chứng nhược cơ đã được báo cáo ở các bệnh nhân điều trị với azithromycin.

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Azithromycin được dung nạp tốt với tỷ lệ tác dụng phụ thấp.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, các tác dụng ngoại ý sau đây đã được báo cáo:

Rối loạn máu và hệ bạch huyết: Đợt giảm bạch cầu trung tính nhẹ thoảng qua thỉnh thoảng được quan sát trong các thử nghiệm lâm sàng.

Rối loạn thính lực và tai trong: Giảm thính lực (bao gồm mất khả năng nghe, điếc và/hay ù tai) đã được báo cáo ở một vài bệnh nhân dùng azithromycin. Nhiều trong số những trường hợp này có liên quan đến việc sử dụng dài ngày với liều cao azithromycin ở các nghiên cứu điều tra. Ở các trường hợp mà các thông tin theo dõi, phần lớn các tác dụng này là có hồi phục.

Rồi loạn hệ tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, phân lỏng, khó chịu trong bụng (đau/co thắt), và đầy hơi.

Rối loạn hệ gan mật: Chức năng gan bất thường

Rối loạn da và mô dưới da: Các phản ứng dị ứng bao gồm phát ban và phù mạch

Các tác dụng ngoại ý sau đây đã được báo cáo có liên quan đến các thử nghiệm dự phòng và điều trị nhiễm DMAC:

Các tác dụng bất lợi thường gặp nhất (> 5% ở bất kỳ nhóm điều trị nào) ở các bệnh nhân nôn, phân lỏng, đầy hơi, nôn, khó tiêu, phát ban, ngứa, đau đầu và đau khớp.

Khi azithromycin 600mg được dùng hàng ngày để điều trị nhiễm DMAC trong thời gian dài, các tác dụng phụ liên quan đến điều trị được báo cáo thường xuyên nhất là đau bụng, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đầy hơi, đau đầu, tầm nhìn bất thường, và suy giảm thính lực.

Sau khi thuốc được đưa ra thị trường, các tác dụng ngoại ý bổ sung sau đây đã được báo cáo:

Nhiễm trùng và bội nhiễm: Nhiễm Candida, viêm âm đạo

Rối loạn máu và hệ bạch huyết: Chứng giảm tiểu cầu

Rối loạn hệ thống miễn dịch: Phản vệ (hiếm khi tử vong) (xem Cảnh báo đặc biệt và thận trọng đặc biệt khi sử dụng thuốc).

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Chán ăn

Rối loạn tâm thần: Phản ứng gây gổ, căng thẳng, quá khích, và lo âu.

Rối loạn hệ thống thần kinh: Hoa mắt, chóng mặt, co giật, nhức đầu, tính hiếu động thái quá, giảm cảm giác, dị cảm, ngủ gà và ngất. Hiếm có báo cáo về sự thay đổi và/hoặc mất vị giác/khứu giác.

Rối loạn thính lực và tai trong: Điếc, ù tai, giảm khả năng nghe, cảm giác mất thăng bằng.

Rối loạn hệ tim mạch: Đánh trống ngực và loạn nhịp tim bao gồm nhịp nhanh thất đã được thông báo. Đã có báo cáo về kéo dài khoảng QT kéo dài hoặc cơn xoắn đỉnh (xem mục Cảnh báo đặc biệt và thận trọng đặc biệt khi sử dụng thuốc).

Rối loạn vi mạch: Hạ huyết áp

Rối loạn hệ tiêu hóa: Nôn/tiêu chảy (hiếm khi dẫn đến mất nước), khó tiêu, táo bón, viêm đại tràng giả mạc, viêm tụy, hiếm gặp, các báo cáo về thay đổi màu sắc lưỡi.

Rối loạn hệ gan mật: Viêm gan và vàng da do tắc mật đã được báo cáo, cũng như, hiếm gặp, có các báo cáo về hoại tử gan và suy gan,các trường hợp này hiếm gặp dẫn đến tử vong. (xem mục Cảnh báo đặc biệt và thận trọng đặc biệt khi sử dụng thuốc, mục Nhiễm độc gan).

Rối loạn da và mô dưới da: Các phản ứng dị ứng bao gồm ngứa, phát ban, nhạy cảm với ánh nắng, phù, mề đay và phù mạch. Hiếm gặp, các phản ứng da nghiêm trọng bao gồm ban đỏ da dạng, hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì da do bị nhiễm độc đã được báo cáo.

Rối loạn hệ cơ xương: Đau khớp.

Rối loạn hệ tiết niệu: Viêm thận kẽ và suy thận cấp.

Rối loạn toàn thân: Suy nhược đã được báo cáo, mệt mỏi, yếu người.

Tương tác với các thuốc khác

Thuốc kháng acid: trong nghiên cứu dược động học điều tra về ảnh hưởng khi phối hợp thuốc kháng acid với azithromycin, không tìm thấy ảnh hưởng trên sinh khả dụng nói chung, mặc dù nồng độ đỉnh trong huyết tương đã giảm tới khoảng 24%. Với những bệnh nhân phải sử dụng cả azithromycin và thuốc kháng acid, không nên dùng cùng một lúc cả hai thuốc này.

Cetirizine: Dùng phối hợp azithromycin với cetirizine 20mg trên người tình nguyện khoẻ mạnh, trong thời gian 5 ngày, thấy kết quả chắc chắn là không có tương tác dược động học và không có thay đổi một cách có ý nghĩa thời gian QT.

Didanosine (Dideoxyinoisine): Khi so sánh với giả dược, dùng cùng một lúc azithromycin 1200mg/ngày với didanosine 400mg/ngày trên sáu bệnh nhân nhiễm HIV dương tính không thấy có ảnh hưởng đến dược động học ở trạng thái hằng định của didanosine.

Digoxin: Dùng đồng thời kháng sinh họ macrolide (bao gồm azithromycin) với chất nền P-glycoprotein (ví dụ như digoxin) được báo cáo là làm tăng nồng độ chất nền P-glycoprotein trong huyết thanh. Do đó, nếu azithromycin và chất nền P-gp như digoxin được dùng đồng thời, cần xem xét đến khả năng tăng nồng độ digoxin trong huyết thanh. Cần theo dõi các dấu hiệu lâm sàng, nồng độ digoxin huyết thanh trong suốt điều trị với azithromycin và sau khi ngừng thuốc.

Thuốc có nguồn gốc cựa lõa mạch (ergot): Về mặt lý thuyết, có thể xảy ra tương tác giữa azithromycin và các thuốc có nguồn gốc cựa lõa mạch (ergot) (xem mục Cảnh báo đặc biệt và thận trọng đặc biệt khi sử dụng thuốc).

Zidovudine: Liều duy nhất 1000mg và nhiều liều 1200mg hoặc 600mg azithromycin ít ảnh hưởng đến dược động học trong huyết tương hoặc thải trừ ở thận của zidovudine hoặc chất chuyển hóa glucuronide của nó. Dù vậy azithromycin làm tăng nồng độ của zidovudine phosphorylate, chất chuyển hoá có hoạt tính lâm sàng, trong các tế bào bạch cầu đơn nhân ở máu ngoại vi. Ý nghĩa lâm sàng của phát hiện này còn chưa rõ ràng, nhưng có thể mang lại ích lợi cho bệnh nhân.

Azithromycin không có tương tác đáng kể lên hệ thống cytochrome P450 ở gan. Nó không tương tác về mặt dược động học như đối với erythromycin hoặc các macrolid khác. Không xuất hiện việc gây cảm ứng hay bất hoạt cytochrome P450 của gan thông qua phức hợp chuyển hoá cytochrome.

Các nghiên cứu về mặt dược động học đã được tiến hành giữa azithromycin với các thuốc sau, các thuốc này đã biết là được chuyển hoá đáng kể qua trung gian cytochrome P450.

Atorvastatin: Dùng đồng thời atorvastatin (10mg, mỗi ngày) và azithromycin (500mg, mỗi ngày) không làm thay đổi nồng độ trong huyết tương của atorvastatin (dựa trên định lượng mức độ ức chế men khử HMG CoA). Tuy nhiên, đã có báo cáo hậu mãi về các trường hợp bị tiêu cơ vân trên bệnh nhân dùng đồng thời atorvastatin và nhóm statin.

Carbamazepin: Nghiên cứu dược động học tương tác thuốc trên người tình nguyện khoẻ mạnh cho thấy azithromycin không có ảnh hưởng gì đáng kể trên nồng độ carbamazepin và các chất chuyển hoá của thuốc này trong huyết tương của bệnh nhân đang dùng đồng thời carbamazepine và azithromycin.

Cimetidine: Nghiên cứu dược động học điều tra về ảnh hưởng khi dùng liều duy nhất cimetidin 2 giờ trước khi dùng azithromycin, không thấy có ảnh hưởng gì trên dược động học của azithromycin.

Thuốc chống đông máu đường uống kiểu Coumarin: trong nghiên cứu dược động học tương tác thuốc trên người tình nguyện khoẻ mạnh, azithromycin không làm thay đổi hiệu quả chống đông của liều duy nhất 15mg warfarin. Sau khi lưu hành thuốc trên thị trường, cũng đã nhận được thông báo về tác dụng chống đông bị tăng lên sau khi dùng đồng thời azithromycin và thuốc chống đông máu đường uống kiểu coumarin. Mặc dù quan hệ nhân quả chưa được xác lập, cần phải theo dõi thường kỳ thời gian prothrombin khi sử dụng đồng thời azithromycin và các thuốc chống đông máu đường uống kiểu coumarin.

Cyclosporin: Trong nghiên cứu dược động học trên những người tình nguyện khỏe mạnh được chỉ định uống azithromycin 500mg/ngày trong 3 ngày và sau đó đước chỉ định uống liều duy nhất của cyclosporin 10mg/kg, kết quả cho thấy C_max và AUC_0-5 tăng lên đáng kể. Do vậy, cần thận trọng trước khi xem xét dùng phối hợp các thuốc này. Nếu cần thiết phải dùng phối hợp cyclosporin và azithromycin thì nồng độ của cyclosporin cần được giám sát và điều chỉnh liều theo đó.

Efavirenz: Dùng đồng thời 600mg liều duy nhất của azithromycin và 400mg efavirenz mỗi ngày trong 7 ngày không gây ra bất kỳ tương tác có ý nghĩa lâm sàng nào.

Fluconazole: Dùng đồng thời liều duy nhất 1200mg azithromycin không làm thay đổi các đặc tính dược động học của liều duy nhất 800mg fluconazole. Lượng thuốc tổng cộng trong huyết tương và thời gian bán huỷ của azithromycin không bị thay đổi khi dùng đồng thời với fluconazole, tuy nhiên, quan sát thấy có sự giảm không đáng kể nồng độ đỉnh C_max (18%) của azithromycin.

Indinavir: Dùng đồng thời liều duy nhất 1200mg azithromycin không có ảnh hưởng một cách có ý nghĩa thống kê lên các đặc tính dược động học của indinavir được dùng 800mg, 3 lần mỗi ngày trong 5 ngày.

Methylprednisolone: Nghiên cứu dược động học tương tác trên người tình nguyện khoẻ mạnh, azithromycin không gây ảnh hưởng đáng kể với dược động học của methylprednisolone.

Midazolam: ở người tình nguyện khoẻ mạnh, dùng đồng thời azithromycin 500mg/ngày, trong 3 ngày không gây ra những thay đổi có ý nghĩa lâm sàng lên các đặc tính dược động học và dược lực học của midazolam dùng liều duy nhất 15mg.

Nelfinavir: Dùng đồng thời azithromycin (1200mg) và nelfinavir ở trạng thái nồng độ hằng định trong huyết tương (750mg, 3 lần mỗi ngày) dẫn tới tăng nồng độ azithromycin. Không quan sát thấy những tác dụng ngoại ý có ý nghĩa lâm sàng rõ rệt và không cần thiết phải điều chỉnh liều dùng.

Rifabutin: Dùng đồng thời azithromycin với rifabutin không có ảnh hưởng đền nồng độ trong huyết tương của cả hai thuốc.

Đã phát hiện ra sự giảm bạch cầu trung tính trên những người điều trị đồng thời azithromycin và rifabutin. Mặc dù sự giảm bạch cầu trung tính có liên quan đến việc sử dụng rifabutin, quan hệ nhân quả khi phối hợp với azithromycin vẫn chưa được xác lập (xem mục Tác dụng ngoại ý).

Sildenafil: Trên những người tình nguyện nam khoẻ mạnh bình thường, không có bằng chứng về ảnh hưởng của việc dùng azithromycin (500mg, mỗi ngày trong 3 ngày) lên diện tích dưới đường cong và nồng độ đỉnh của sildenafil hay chất chuyển hoá chính của nó trong tuần hoàn.

Tefenadine: Những nghiên cứu dược động học đã cho thấy không có bằng chứng về tương tác giữa azithromycin và terfenadine. Có thông báo một số trường hợp rất hiếm gặp về khả năng xảy ra tương tác, nên không thể loại trừ hoàn toàn khả năng tương tác. Tuy vậy không có bằng chứng rõ rệt xảy ra tương tác.

Theophyllin: Không có ý nghĩa lâm sàng về tương tác dược động học giữa azithromycin và theophylline khi dùng phối hợp trên người tình nguyện khoẻ mạnh.

Triazolam: ở 14 người tình nguyện mạnh khoẻ, dùng đồng thời azithromycin liều 500mg ở ngày 1 và 250mg ở ngày 2 với 0,125mg triazolam ở ngày 2 không gây ra bất kỳ sự ảnh hưởng đáng kể nào trên các tham biến về dược động học đối với triazolam so với triazolam và giả dược.

Trimethoprim/sulfamethoxazole: Dùng đồng thời trimethoprim/sulfamethoxazole (160mg/800mg) trong 7 ngày với azithromycin 1200mg ở ngày thứ 7, không gây ra bất kỳ sự ảnh hưởng đáng kể nào lên nồng độ đỉnh, tổng lượng thuốc trong tuần hoàn hay sự bài tiết qua nước tiểu của trimethoprim hay sulfamethoxazole. Nồng độ trong huyết tương của azithromycin là tương đương như được quan sát ở các nghiên cứu khác.

Quá liều

Các phản ứng ngoại ý khi dùng với liều cao hơn liều khuyến cáo cũng tương tự như khi dùng với liều bình thường. Khi gặp quá liều, các triệu chứng chung và biện pháp xử lý được chỉ định tuỳ theo yêu cầu.

Lái xe và vận hành máy móc

Không có bằng chứng nào cho thấy azithromycin có ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Thai kỳ và cho con bú

Thời kỳ mang thai

Những nghiên cứu về sự sinh sản trên súc vật đã được tiến hành ở các liều gần với nồng độ có độc tính nhẹ với sự sinh sản. Trong các nghiên cứu này, không thấy có bằng chứng về sự gây hại cho phôi thai của azithromycin. Tuy nhiên, không có những nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát trên phụ nữ có thai. Vì những nghiên cứu về ảnh hưởng đến sự sinh sản trên động vật không phải luôn dự báo được đáp ứng của người, chỉ nên dùng azithromycin trong thời kỳ mang thai nếu thật cần thiết.

Thời kỳ cho con bú

Azithromcyin được báo cáo là bài tiết qua sữa mẹ, nhưng chưa có nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát tốt và đầy đủ trên phụ nữ cho con bú về đặc tính dược động học của việc bài tiết azithromycin qua sữa mẹ.

Bảo quản

Bảo quản dưới 30°C đối với cả bột khô và thuốc đã pha thành hỗn dịch.

Quy cách đóng gói

Bột pha hỗn dịch uống đước đóng trong lọ polyethylene tỷ trọng cao. Hộp 1 lọ 600mg/15ml.

Hạn dùng

Dược lực học

Nhóm dược lý lâm sàng: Macrolide, mã ATC: J01FA

Cơ chế tác động

Azithromycin là thuốc đầu tiên của nhóm các kháng sinh macrolid, được biết đến như là các azalide, và khác về mặt hoá học với erythromycin. Về mặt hoá học nó được tạo thành bằng cách đính một phân tử nitrogen vào vòng lacton của erythromycin A. Tên hoá học của azithromycin là 9 - deoxy 9α - aza - 9α - methyl - 9α - homoerythromycin A. Phân tử lượng là 749,0

Azithromcyin gắn với phần 23S rRNA của tiểu đơn vị ribosom 50S. Nó ngăn chặn sự tổng hợp protein bằng cách ức chế sự chuyển vị của các peptid trong quá trình tổng hợp protein và ức chế sự gắn kết của tiểu đơn vị ribosom 50S.

Điện sinh lý tim:

Việc kéo dài khoảng QTc được nghiên cứu trong thử nghiệm song song, ngẫu nhiên, đối chứng giả dược ở 116 đối tượng khỏe mạnh đã dùng chloroquine (1000mg) đơn độc hoặc kết hợp với azithromycin (500mg, 1000mg và 1500mg ngày một lần). Việc sử dụng đồng thời azithromycin làm tăng khoảng QTc theo cách phụ thuộc vào liều lượng và nồng độ. So sánh với việc chỉ sử dụng chloroquine, mức tăng bình quân tối đa (giới hạn trên của độ tin cậy 95%) của QTcF là 5 (10) mili giây, 7 (12) mili giây và 9 (14) mili giây khi sử dụng đồng thời azithromycin ở các mức lần lượt là 500mg, 1000mg và 1500mg.

Cơ chế kháng thuốc

Hai cơ chế kháng thuốc phổ biến nhất đã gặp với nhóm macrolid (trong đó có azithromycin) là làm biến đổi cơ quan đích (phổ biến nhất là methyl hóa tiểu phân 23S rRNA) và bơm tống thuốc chủ động. Sự diễn ra đồng thời 2 cơ chế này biến đổi theo loài và trong cùng một loài, tần xuất kháng thuốc biến đổi theo vị trí địa lý.

Sự biến đổi ribosom quan trọng nhất quyết định việc giảm gắn kết macrolid là dimethyl hóa N₆ sau dịch mã của adenin tại nucleotid A2058 (hệ thống đánh số E.coli) của 235 rRNA bằng cách enzym methylase mang mã gen erm (erythromycin ribosome methylase). Biến đổi ribosom thường quyết định sự kháng chéo (kiểu hình MLSb) với các nhóm kháng sinh khác có cùng vị trị liên kết ribosom với macrolid: nhóm lincosamid (bao gồm clindamycin), và streptogramin B (ví dụ: thành phần quinupristin của quinupristin/dalfopristin). Các gen erm khác nhau có mặt tại các loài vi khuẩn khác nhau, đặc biệt ở loài streptococci và staphylococci. Tính nhạy cảm với macrolid có thể bị ảnh huởng bới sự đột biến gặp ít gặp phải trên nudeotid A2058 và A2059 và tại một số vị trí khác của 23S rRNA, hoặc trên protein ribosom tiểu đơn vị L4 và L22.

Cơ chế bơm tống thuốc có thể gặp ở một số loài, bao gồm Gram âm như Haemophilus influenzae (cơ chế này đòi hỏi nồng độ MICs cao hơn) và staphylococci. Trên loài streptococci và enterococci, một bơm tống thuốc nhận diện macrolid 14- và 15- (bao gồm lần lượt là erythromycin và azithromycin) được mã hóa bằng gen mef(A)

Phương pháp xác định độ nhạy cảm in vitro của vi khuẩn với azithromycin

Cần tiến hành kiểm tra độ nhạy cảm bằng các phương pháp chuẩn trong phòng thí nghiệm như các phương pháp mô tả trong Viện Tiêu chuẩn Kiểm nghiệm và Lâm sàng (CLSI) trong đó bao gồm phương pháp hòa tan (Xác định MIC) và phương pháp thử nhạy cảm trên đĩa. Cả Viện Tiêu chuẩn Kiểm nghiệm và Lâm sàng và Ủy ban Châu Âu về kiểm tra độ nhạy cảm kháng khuẩn (EUCAST) đều cung cấp chuẩn diễn giải cho những phương pháp này.

Dựa trên số lượng các nghiên cứu, khuyến cáo tiến hành kiểm tra hoạt tính azithromycin in vitro trong môi trường khí thường để đảm bảo pH sinh lý của môi trường nuôi dưỡng. Tăng nồng độ CO₂ thường được dùng với streptococci và vi khuẩn kị khí và đôi khi được dùng cho các loài khác, kết quả là làm giảm pH của môi trường. Điều này làm tác dụng phụ trên hoạt lực biểu kiến của azithromycin cao hơn các macrolid khác.

Điểm gián đoạn độ nhạy cảm CLSI dựa trên test pha loãng thạch hoặc test vi hòa tan canh thang ủ trong môi trường khí thường được ghi trong bảng dưới đây

Chuẩn diễn giải độ nhạy cảm hòa tan CLSI

^a Bao gồm Streptococcus pneumoniae, β - hemolytic streptococci và viridans streptococci. ^b Hiện tại khi chưa có dữ liệu chủng kháng thuốc nên loại trừ hai tiêu chuẩn trung gian và kháng thuốc. Nếu chủng có kết quả MIC trung gian hoặc kháng thuốc, cần làm thêm xét nghiệm ở phòng thí nghiệm khác.

Ủ trong môi trường khí thường.

CLSI = Viện Tiêu chuẩn Kiểm nghiệm và Lâm sàng; MIC = Nồng độ ức chế tối thiểu;

Nguồn: CLSI, 2012.,CLSI, 2010

Có thể xác định độ nhạy cảm bằng phương pháp khuyếch tán đĩa, bằng cách đo đường kính khu vực ức chế sau khi ủ trong môi trường khí thường. Các đĩa đo độ nhạy cảm chứa 15µg azithromycin. Chuẩn diễn giải với vùng ức chế, do CLSI quy định trên cơ sở mối tương quan với phân loại mức độ nhạy cảm dựa trên MIC được liệt kê trong bảng dưới đây:

Chuẩn diễn giải khoanh vùng trên đĩa CLSI

^a Bao gồm Streptococcus pneumoniae, p - hemolytic streptococci và viridans streptococci, ủ trong môi trường thường.

CLSI = Viện Tiêu chuẩn Kiểm nghiệm và Lâm sàng; MIC = Nồng độ ức chế tối thiểu; mm = Millimeters.

Nguồn: CLSI, 2012, CLSI, 2010

Cần xác định hiệu lực của phương pháp đĩa khuyếch tán và phương pháp hòa tan bằng chủng kiểm soát chất lượng, theo như hướng dẫn của CLSI. Giới hạn chấp thuận được khi kiểm tra azithromycin với các vi khuẩn này được liệt kê trong bảng sau.

Khoảng kiểm soát chất lượng với các test thử độ nhạy cảm với azithromycin (CLSI)

Ủ trong môi trường thường.

CLSI = Viện Tiêu chuẩn Kiểm nghiệm và Lâm sàng; MIC = Nồng độ ức chế tối thiểu.

Nguồn: CLSI, 2012

Ủy ban Châu Âu về thử độ nhạy cảm kháng khuẩn (EUCAST) cũng đã lập điểm gián đoạn độ nhạy cảm cho azithromycin dựa trên xác định MIC. Chuẩn nhạy cảm EUCAST được liệt kê trong bảng dưới đây:

Điểm gián đoạn nhạy cảm EUCAST cho azithromycin

^aBao gồm nhóm A, B, C, G.

EUCAST = Ủy ban Châu Âu về thử độ nhạy cảm kháng khuẩn; MIC = Nồng độ ức chế tối thiểu.

Nguồn: EUCAST website.

EUCAST Clinical Breakpoint Table v.2.0, valid from 2012 - 01 - 01

Phổ kháng khuẩn

Sự phổ biến của tính kháng thuốc có thể thay đổi theo vùng địa lý và theo thời gian với những loài lựa chọn và cần có thông tin tại địa phương về mức độ kháng thuốc, đặc biệt khi điều trị những nhiễm khuẩn nặng. Khi cần thiết cần tham khảo ý kiến các chuyên gia về mức độ kháng thuốc ở địa phương trong một số trường hợp nhiễm khuẩn có nghi vấn về việc sử dụng thuốc.

Azithromycin có kháng chéo với chủng phân lập kháng erythromycin Gram dương. Như đã thảo luận ở trên, một số biến đổi ribosom xác định kháng chéo với các nhóm kháng sinh có chung vị trí liên kết ribosom như: nhóm lincosamid (bao gồm clindamycin), và streptogramin G (bao gồm ví dụ: thành phần quinupristin của nhóm quinupristin/dalfopristin). Sự giảm tính nhạy cảm nhóm macrolid theo thời gian đã được ghi nhận đặc biệt trên Streptococcus pneumoniae và Staphylococcus aureus, và cũng được quan sát trên viridans streptococci và Streptococcus agalactiae.

Vi sinh vật nhạy cảm phổ biến với azithromycin bao gồm:

Vi khuẩn Gram dương không bắt buộc và hiếu khí (chủng phân lập nhạy cảm erythromycin): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes, các streptococci β tan huyết (Nhóm C, F, G), và streptococci nhóm viridans. Chủng phân lập kháng macrolid tương đối phổ biến trong vi khuẩn Gram dương không bắt buộc và hiếu khí, đặc biệt là S. aureus kháng methicillin (MRSA) và S. pneumoniae kháng penicillin (PRSP).

Vi khuẩn Gram âm không bắt buộc và hiếu khí: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis*, và Neisseria gonorrhoeae*. Pseudomonas spp. và hầu hết Enterobacteriaceae kháng azithromycin, mặc dù azithromycin đã được dùng để điều trị nhiễm Salmonella enterica.

Vi khuẩn kị khí: Clostridium perfingens, Peptostreptococcus spp. và Prevotella bivia.

Các vi khuẩn khác: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum, và Ureaplasma urealyticum.

Nhiễm khuẩn cơ hội đi kèm với nhiễm HIV: MAC*, Pneumocystis jirovecii và Toxoplasma gondii.

* Hiệu quả của azithromycin với các loài nêu trên đã đươc chứng minh trong thử nghiệm lâm sàng.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi dùng theo đường uống ở trên người, azithromycin được phân bố rộng khắp cơ thể; sinh khả dụng xấp xỉ 37%. Sinh khả dụng sẽ giảm ít nhất 50% khi uống viên nang azithromycin sau khi ăn no. Thuốc đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 2 - 3 giờ.

Phân bố

Ở các nghiên cứu trên động vật, quan sát thấy nồng độ cao của azithromycin trong đại thực bào. Ở mô hình thực nghiệm, nồng độ cao hơn của azithromycin được giải phóng trong giai đoạn thực bào hoạt động hơn là ở các thực bào chưa được kích thích, ở các mô hình trên động vật, điều này dẫn đến nồng độ cao của azithromycin được đưa đến vị trí nhiễm trùng, các nghiên cứu về dược động học ở người đã cho thấy rằng nồng độ của azithromycin ở mô cao hơn đáng kể so với ở trong huyết tương (lên đến 50 lần nồng độ tối đa quan sát được ở trong huyết tương), điều này chỉ ra rằng thuốc có độ gắn kết cao với mô. Nồng độ thuốc ở các mô đích như là phổi, amiđan và tuyến tiền liệt vượt quá MIC90 đối với hầu hết các tác nhân gây bệnh sau khi dùng liều duy nhất 500mg.

Sau khi uống liều hàng ngày 600mg azithromycin, nồng độ đỉnh trong huyết tương trung bình lần lượt là 0,33µg/ml và 0,55µg/ml ở ngày 1 và ngày 22. Nồng độ đỉnh trung bình quan sát được ở bạch cầu, vị trí chủ yếu nhiễm MAC lan truyền, là 252µg/ml (± 49%) và duy trì trên 146µg/ml (± 33%) trong 24 giờ ở trạng thái nồng độ hằng định.

Chuyển hóa

Phần lớn azithromycin có mặt trong cơ thể thải trừ qua mật ở dạng không chuyển hóa. Hiện chưa có nghiên cứu in vitro và in vivo đánh giá chuyển hóa của azithromycin.

Thải trừ

Thời gian bán thải trong huyết tương liên quan chặt chẽ với thời gian bán phân huỷ ở mô, khoảng từ 2 - 4 ngày. Khoảng 12% liều dùng sau khi tiêm tĩnh mạch được thải trừ qua đường tiết niệu dưới dạng không chuyển hoá trong vòng 3 ngày. Phần lớn được thải trừ trong vòng 24 giờ đầu tiên. Đường thải trừ qua mật là con đường thải trừ chủ yếu của azithromycin đối với dạng thuốc chưa biến đổi sau khi dùng đường uống. Đã tìm thấy trong mật người, nồng độ rất cao thuốc chưa chuyển hoá cùng với hơn mười chất chuyển hoá, được tạo thành qua phản ứng khử methyl ở N- và 0-, và hydroxyl hoá các vòng aglycon và desosamine, và bằng sự phá vỡ các liên kết dadinose. Sự so sánh giữa định lượng bằng sắc ký lỏng cao áp và định lượng bằng phương pháp vi sinh vật trên các mô cho thấy rằng các chất chuyển hoá không có vai trò gì trong hoạt tính trên vi sinh của azithromycin.

Dược động học trong nhóm bệnh nhân đặc biệt

Người cao tuổi

Sau 5 ngày dùng thuốc, giá trị AUC trên những người tình nguyện cao tuổi (trên 65 tuổi) hơi cao hơn so với ở người tình nguyện trẻ tuổi (dưới 40 tuổi), nhưng không có ý nghĩa về mặt lâm sàng, do đó không cần phải điều chỉnh liều lượng.

Suy thận

Sau khi dùng liều duy nhất 1g azithromycin giải phóng nhanh, các đặc tính dược động học của azithromycin ở các đối tượng suy thận mức độ từ nhẹ đến vừa (mức lọc cầu thận từ 10 - 80ml/phút) không bị ảnh hưởng, ở nhóm có chức năng thận bình thường và nhóm bị suy thận nặng (mức lọc cầu thận < 10ml/phút), đã quan sát thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về diện tích dưới đường cong AUC_0-120 (8,8µg - giờ/ml so với 11,7µg - giờ/ml), nồng độ đỉnh Cmax (1,0µg/ml so với 1,6µg/ml) và độ thanh thải (2,3ml/phút/ kg so với 0,2ml/phút/kg).

Suy gan

Không có sự thay đổi đáng kể về dược động học trong huyết tương của azithromycin trên những người bị suy gan từ mức độ nhẹ (nhóm A) đến trung bình nhóm B) so với người có chức năng gan bình thường. Lượng azithromycin tìm thấy trong nước tiểu của những bệnh nhân này có tăng lên, có lẽ là để bù vào sự giảm độ thanh thải qua gan.

Đặc điểm

Bột pha hỗn dịch uống: Bột azithromycin để pha hỗn dịch uống được bào chế dưới dạng bột khô, khi hoà với nước tạo thành hỗn dịch màu từ trắng ngà đến vàng nâu, có chứa lượng tương đương 200mg azithromycin/ 5ml.

Thông tin khác

HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG, XỬ LÝ VÀ LOẠI BỎ (KHI CẦN)

Bột pha hỗn dịch uống lọ 600mg:

Đập nhẹ lọ thuốc cho bột tơi ra. Mở nắp, thêm 9ml nước vào lọ, lắc kĩ cho đến khi bột phân tán đều trong nước, thu được 15ml hỗn dịch, mỗi ml hỗn dịch chứa 40mg azithromycin. Lắc lại lọ thuốc trước mỗi lần sử dụng.

Với trẻ em nặng dưới 15kg, phải đong hỗn dịch càng chính xác càng tốt. Với trẻ em nặng từ 15kg trở lên, nên đong hỗn dịch bằng dụng cụ phân liều thích hợp. (Xem mục Liều lượng và Cách dùng - Bảng chỉ dẫn liều dùng của trẻ em tính theo cân nặng)