Conoges 200 giảm đau, kháng viêm (3 vỉ x 10 viên)

Thành phần

Mỗi viên nang cứng CONOGES 200 có chứa:

Thành phần hoạt chất: Celecoxib 200mg.

Thành phần tá dược: Lactose monohydrate, natri lauryl sulfat, kollidon K30, natri croscarmellose, magnesi stearat, nang số 2 - màu trắng đục.

Công dụng (Chỉ định)

- Điều trị triệu chứng của thoái hóa khớp (OA) và viêm khớp dạng thấp (RA).

- Giảm nhẹ các dấu hiệu và triệu chứng của viêm khớp tự phát thiếu niên (JIA) ở bệnh nhân 2 tuổi trở lên cân nặng tối thiểu 10kg.

- Giảm nhẹ các dầu hiệu và triệu chứng của viêm cột sống dính khớp.

- Kiểm soát đau cấp tính.

- Điều trị thống kinh nguyên phát.

Cách dùng - Liều dùng

Liều dùng

Liều dùng celecoxib đến 200mg x 2 lần/ngày có thể dùng cùng thức ăn hoặc không.

- Do các nguy cơ với tim mạch của celecoxib có thể tăng theo liều và thời gian dùng thuốc, nên dùng liều thấp nhất trong thời gian ngắn nhất có thể.

Người lớn

Điều trị triệu chứng trong thoái hóa khớp (OA):

Liều khuyến nghị của celecoxib là 200mg dùng liều đơn hoặc 100mg, 2 lần mỗi ngày.

- Điều trị triệu chứng trong viêm khớp dạng thấp (RA).

Liều khuyến nghị của celecoxib là 100mg hoặc 200mg 2 lần mỗi ngày.

Viêm cột sống dính khớp (AS):

- Liều khuyến nghị của celecoxib là 200mg dùng liều đơn hoặc 100mg 2 lần mỗi ngày. Một số bệnh nhân có thể tốt hơn nếu đùng tổng liều mọi ngày 400mg.

Kiểm soát đau cấp tính:

- Liều khởi đầu theo khuyến cáo của celecoxib là 400mg, dùng thêm một liều 200mg trong ngày đầu tiên nếu cần thiết. Trong các ngày tiếp theo, liều khuyến nghị là 200mg 2 lần mỗi ngày khi cần.

Điều trị đau bụng kinh nguyên phát:

- Liều khởi đầu khuyến cáo của celecoxib là 400mg, dùng thêm một liều 200mg trong ngày đầu tiên nếu cần thiết. Trong các ngày tiếp theo, liều khuyến nghị là 200mg 2 lần mỗi ngày khi cần.

Sử dụng thuốc cho đối tượng đặc biệt:

Người có chuyển hóa kém CYP2C9:

- Những bệnh nhân đã biết hoặc nghi ngờ chuyển hóa kém qua CYP2C9 dựa trên tiền sử/ kinh nghiệm với các cơ chế khác của CYP2C9 cần thận trọng khi dùng celecoxib. Bắt đầu điều trị với liều bàng Vĩ liều khuyến nghị thấp thất (xem mục Tương tác của thuốc và mục đặc tính dược động học, phân Chuyển hóa).

Người cao tuổi

- Nhìn chung không phải điều chỉnh liều. Tuy nhiên, với các bệnh nhân cao tuổi có cân nặng dưới 50kg, nên bắt đầu điều trị với liều khuyến nghị thấp nhất.

Trẻ em

Viêm khớp tự phát thiếu niên (JIA).

(*) Liều dùng chưa phù hợp với hàm lượng và dạng bào chế của thuoc CONOGES 200, bác sĩ nên hướng dẫn cho bệnh nhân chọn chế phẩm khác có dạng bào chế và hàm lượng phù hợp với liều chỉ định.

- Celecoxib đã được nghiên cứu ở các bệnh nhân viêm khớp tự phát thiếu niên từ 2 đến 17 tuổi. Tính an toàn và hiệu quả của celecoxib ở trẻ em chưa được nghiên cứu trong thời gian trên 6 tháng hoặc ở bệnh nhân có cân nặng dưới 10kg (22 lbs) hoặc ở bệnh nhân với các biểu hiện phát bệnh toàn thân (xem mục Nghiên cứu lâm sàng).

Suy gan

- Không cần điều chỉnh liều với các bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh nhóm A). Dùng celecoxib theo nửa liều khuyến nghị cho các bệnh nhân viêm khớp hoặc bị đau trong suy gan vừa (Child-Pugh nhóm B). Chưa có các nghiên cứu trên các bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh nhóm C) (xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc, phần Tác động trên gan).

Suy thận

Không cần chỉnh liều với các bệnh nhân suy thận vừa và nhẹ. Chưa có các nghiên cứu lâm sàng trên các bệnh nhân suy thận nặng (xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc, phần Tác dụng trên thận).

Dùng kết hợp với fluconazol

Nên dùng celecoxib với nửa liều khuyến nghị trên những bệnh nhân đang điều trị với fluconazol, một chất ức chế CYP2C9. cần thận trọng khi dùng kết hợp celecoxib với các chất ức chế CYP2C9 (xem mục Tương tác của thuốc).

Cách dùng

- Với bệnh nhân khó nuốt viên nang, có thể cho lượng thuốc trong viên vào nước sinh tố táo, cháo, sữa chua hoặc chuối nghiền nát để uống cùng. Khi đó, phải cho toàn bộ lượng thuốc vào khoảng một thìa nhỏ nước sinh tố táo, cháo, sữa chua hoặc chuối nghiền nát ở nhiệt độ phòng và phải uống ngay với nước. Lượng thuốc đã trộn với nước sinh tố táo, cháo hoặc sữa chưa ổn định trong khoảng 6 giờ khi bảo quản trong tủ lạnh (2°C - 8°C/35°F - 45°F). Không được bảo quản trong tủ lạnh lượng thuốc đã trộn với chuối nghiền nát và phải uống ngay.

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

- Bệnh nhân có tiện sử quá mẫn với celecoxib hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với sulfonamid.

- Bệnh nhân có tiền sử hen, mày đay hoặc có các phản ứng kiểu dị ứng sau khi dùng acid acetylsalicylic (ASA [aspirin]) hoặc các thuốc kháng viêm không steroid khác (các NSAID), bao gồm các thuốc ức chế đặc hiệu cyclooxygenase - 2 (COX-2) khác.

- Điều trị đau trong phẫu thuật ghép động mạch vành nhân tạo (CABG) (xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

Tác động trên tim mạch

Huyết khối tim mạch:

- Các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), không phải aspirin, dùng đường toàn thân, có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện biến cố huyết khối tim mạch, bao gồm cả nhồi máu cơ tim và đột quỵ, có thể dẫn đến tử vong. Nguy cơ này có thể xuất hiện sớm trong vài tuần đầu dùng thuốc và có thể tăng lên theo thời gian dùng thuốc. Nguy cơ huyết khối tim mạch được ghi nhận chủ yếu ở liều cao.

- Bác sĩ cần đánh giá định kỳ sự xuất hiện của các biến cố tim mạch, ngay cả khi bệnh nhân không có các triệu chứng tim mạch trước đó. Bệnh nhân cần được cảnh báo về các triệu chứng của biến cố tim mạch nghiêm trọng và cần thăm khám bác sĩ ngay khi xuất hiện các triệu chứng giảm thiểu nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi, cần sử dụng celecoxib ở liều hàng ngày thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất có thể.

Hai thử nghiệm lâm sàng lớn, có đối chứng cho thấy có sự tăng tỷ lệ nhồi máu cơ tim và đột quỵ khi sử dụng một NSAID khác tác động chọn lọc trên COX-2 để điều trị đau trong 10 - 14 ngày đầu sau khi phẫu thuật ghép động mạch vành nhân tạo (CABG) (xem mục Chống chỉ định).

- Celecoxib không phải là chất thay thế cho acid acetylsalicylic ứng dự phòng các bệnh tắc nghẽn - huyết khối tắt mạch do thiếu tác động trên chức năng tiêu câu. Bởi vì celecoxib không ức chế sự kết tập tiểu cầu, do đó không nên ngừng các trị liệu kháng tiểu cầu (ví dụ acid acetylsalicylic) khi đang dùng celecoxib.

Tăng huyết áp: Cũng như tất cả các NSAID khác, celecoxib có thể làm khởi phát cơn tăng huyết áp hoặc làm nặng thêm tình trạng tăng huyết áp voan có, cả hai yếu tố này đều có thể làm tăng nguy cơ xảy ra biến cố tim mạch, cần thận trọng khi dung NSAID, kể cả celecoxib, trên bệnh nhân tăng huyết áp. cần theo dõi huyết áp chặt chẽ khi bắt đầu điều trị với celecoxib cũng như trong suốt thời gian điều trị.

- Ứ dịch và phù: Cũng giống như các thuốc có tác dụng ức chế sự tổng hợp prostaglandin, phù nề và ứ dịch đại được quan sát trên một số bệnh dùng celecoxib trên bệnh nhân đã bị tổn thương chức năng tim, phù hoặc các tình trạng khác có thể bị tram trụng hơn do ứ dịch và phù nề, bao gồm những bệnh nhân đang dùng thuốc lợi tiểu hoặc có nguy cơ giảm thể tích máu.

Tác động trên đường tiêu hóa

- Thủng, loét hoặc chảy máu đường tiêu hóa trên và dưới đã xảy ra với các bệnh nhân dùng celecoxib. Những bệnh nhân có nguy cơ gặp phải những biến chứng đường tiêu hóa này khi dùng các thuốc NSAID hầu hết là người cao tuổi, bệnh nhân bị các bệnh tim mạch, bệnh nhân đang dùng aspirin, các glucocorticoid, hoặc các NSAID khác, bệnh nhân sử dụng rượu, hoặc bệnh nhân có tiền sử hoặc đang bị các bệnh đường tiêu hóa tiên triên như loét, các tình trạng chảy máu hoặc viêm đường tiêu hóa. Hầu hết các báo cáo ngẫu nhiên về các trường hợp tử vong do biến chứng tiêu hóa có liên quan đến celecoxib xảy ra ở người cao tuổi hoặc các bệnh nhân có thể chất yếu.

Tác động trên thận

Các NSAID bao gồm celecoxib có thể gây độc cho thận. Các thử nghiệm lâm sàng đã chi ra celecoxib có các tác dụng trên thận tương tự như các NSAID khác. Bệnh nhân có nguy cơ nhiễm độc thận cao nhât là người suy chức năng thận, suy tim, suy chức năng gan và người cao tuổi.

Cần theo dõi cân thận cho những bệnh nhàn này khi điều trị bằng celecoxib.

Cần thận trọng khi bắt đầu điều trị cho bệnh nhân mất nước. Trước tiên cần bù nước cho bệnh nhân rồi mới bắt đầu điều trị bằng celecoxib.

Bệnh thận tiến triển

Cần theo dõi chặt chẽ chức năng thận ở bệnh nhân bị bệnh thận tiến triển điều trị bằng celecoxib (xem mục Liều dùng và cách dùng).

Phản ứng dạng phản vệ

- Cũng như các thuốc NSAID nói chung, các phản ứng dạng phản vệ có xảy ra ở các bệnh nhân dùng celecoxib (xem mục Chống chỉ định).

Các phản ứng nghiêm trọng trên da

Các phản ứng nghiêm trọng trên da, một số có thể dẫn đến tử vong, bao gồm viêm da tróc vẩy, hội chứng Stevens-Johnson, và hoại tử biểu bì nhiễm độc, đã được báo cáo nhưng rất hiếm gặp trong việc sử dụng celecoxib. Bệnh nhàn thường có nguy cơ cao với các biến cố này trong giai đoạn sớm của quá trình điều trị, hầu hết các trường hợp này xảy ra trong tháng điều trị đầu tiên, cần ngưng dùng celecoxib ngay khi xuất hiện mẩn đỏ da, tổn thương niêm mạc hoặc bất kỳ dấu hiệu nguyên nhân nào.

Tác động trên gan

Chưa có nghiên cứu trên các bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh nhóm C). Không sử dụng celecoxib trên bệnh nhân suy gan nặng, cần thận trọng khi sử dụng celecoxib trên các bệnh nhân suy gan vừa (Child-Pugh nhóm B), và nên bắt đầu với liều dùng nửa liều khuyến cáo (xem phần Liều lượng, cách dùng).

- Rất ít các phản ứng nghiêm trọng trên gan, bao gồm viêm gan bùng phát (một số trường hợp gây tử vong), hoại tử gan và suy gan (một số trường hợp gây tử vong hoặc cần phải ghép gan) đã được báo cáo khi sử dụng celecoxib.

- Bệnh nhân có các triệu chứng và/hoặc dấu hiệu của suy gan hoặc người có xét nghiệm chức năng gan bất thường cần được theo dõi chặt chẽ về các dấu hiệu tiến triển trầm trọng các phản ứng trên gan trong quá trình điều trị với celecoxib.

Sử dụng với các thuốc chống đông máu đường uống

Việc sử dụng động thời các NSAID với các thuốc chống đông máu đường uống làm tăng nguy cơ chảy máu và cần phải thận trọng khi sử dụng. Các thuốc chống đông máu đường uống bao gồm nhóm warfarin/coumarin và các thuốc chống đông máu đường uống mới (như apixaban, dabigatran và rivaroxaban). Đã có báo cáo về trường hợp chảy máu nghiêm trọng trên các bệnh nhân đang dùng đồng thời warfarin hoặc các chất tương tự, trong đó có một số trường hợp gây từ vong. Do đã có báo cáo về tăng thời gian prothrombin (DMR), can theo dõi tác dụng chống đông/thời gian prothrombin ở những bệnh nhân đang sử dụng thuốc chống đông máu nhóm warfarin/ coumarin sau khi bắt đầu điều trị cùng với celecoxib hoặc hiệu chỉnh liều của các thuốc này (xem mục Tương tác của thuốc).

Viêm khớp tự phát thiếu niên khởi phát toàn thân

Cần thận trọng khi dùng các thuốc NSAID bao gồm celecoxib ở bệnh nhân bị viêm khớp tự phát thiếu niên khởi phát toàn thân, do nguy cơ đông máu nội mạch lan tỏa. Bệnh nhân bị viêm khớp tự phát thiếu niên khởi phát toàn thân khi dùng celecoxib phải được theo dõi xem có phát triển các xét nghiệm đông máu bất thường hay không.

Tổng quan

Với các tác dụng chống viêm, celecoxib có thể làm mờ các dấu hiệu chẩn đoán, ví dụ như triệu chứng sốt trong chẩn đoán nhiễm trùng.

- Cần tránh dùng đồng thời celecoxib với các thuốc NSAID không phải aspirin.

Sự ức chế CYP2D6

- Celecoxib là chất ức chế CYP2D6 ở mức độ vừa. Đối với những thuốc được chuyển hóa qua CYP2D6, cần phải giảm liều của các thuốc này khi bắt đầu sử dụng cùng với celecoxib hoặc tăng liều của các thuốc này khi đang sử dụng celecoxib (xem mục Tương tác của thuốc).

Thận trọng tá dược

Lactose: Sản phẩm có chứa lactose, vì vậy bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp hên quan đến sự không dung nạp galactose, thiếu hụt lactase, hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.

Không dùng thuốc khi quá hạn sử dụng.

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Nguy cơ huyết khối tim mạch (xem mục cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Thử nghiệm lâm sàng

1. Các tác dụng không mong muốn của thuốc (ADR) trong bảng 1 dưới đây được xác định với tỷ lệ lớn hơn 0,01% trong nhóm sử dụng đa 12 tuần điều trị, với liều dùng hàng ngày từ 100mg đến 800mg ở người lớn. Tần suất của các tác dụng không mong muốn trong bảng 1 được cập nhật dựa trên khảo sát gần đây của 89 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng của 38.102 bệnh nhân sử dụng celecoxib.

- Tần suất được phân loại như sau: Rất thường gặp (> 10%), thường gặp (> 1% và < 10%), ít gặp (> 0,1% và < 1%), hiếm gặp (> 0,01% đến < 0,1%) rất hiếm gặp (0,01%), chưa rõ (không thề ước tính từ dữ liệu có sẵn).

Các tác dụng không mong muốn ở bảng được liệt kê theo hệ cơ quan và xếp theo thứ tự giảm dần theo tần suất.

- Các tác dụng không mong muốn của thuốc** thêm vào trong Bảng 2 dưới đây được xác định với tỷ lệ lớn hơn giả dược trong các nghiên cứu phòng ngừa polyp kéo dài tối đa 3 năm với liều dùng hàng ngày từ 400mg đến 800mg (xem mục Các đặc tính dược lực học, phân An toàn trên tim mạch - Thử nghiệm dài hạn trên bệnh nhân bị polyp u tuyến rải rác).

- Tần suất của tác dụng không mong muốn Song bảng 2 được quyết định dựa trên những nghiên cứu phòng polyp trong thời gian dài và được định nghĩa như sau: Rất thường gặp (> 10%), thường gặp (> l%và< 10%), không thường gặp (> 0,1 % và < 1%).

Các tác dụng không mong muốn ở bảng 2 được liệt kê theo hệ cơ quan và xếp theo thứ tự giảm dần theo tần suất.

* * Tăng huyết áp, nôn, tiêu chảy và tăng enzym gan được liệt kê trong Bảng 2 vì có tần suất cao hơn trong những nghiên cứu này, kéo dài tới 3 năm, so với Bảng 1 bao gồm những tác dụng không mong muốn từ các nghiên cứu chi kéo dài 12 tuần.

*** Chủ yếu là nguồn nấm tại chỗ.

Bệnh nhân nhi

- Nói chung, các tác dụng không mong muốn quan sát thấy trong nghiên cứu then chốt ở trẻ em tương tự như những phản ứng gặp trong nghiên cứu viêm khớp ở người lớn (xem bảng 1 và mục Đặc tính dược lực học, phần Viêm khớp tự phát thiếu niên). Thêm vào đó, sau đây là những tác dụng không mong muốn được liệt kê trong bảng 1 do các nghiên cứu viên quan sát thấy và có thế hên quan đến celecoxib: đau đâu

(11,3%, rất thường gặp), tiểu ra máu (0,6%, ít gặp) và con hen [1 bệnh nhân đã bị hen có kiểm soát ở thời điểm ban đầu) (0,6%, ít gặp). So sánh với naproxen, celecoxib với liều 3 và 6 mg/kg dùng 2 lần/ngày không có ảnh hưởng có hại lên sự phát triển và trưởng thành trong thời gian nghiên cứu mù đôi 12 tuần.

Tác dụng không mong muốn được báo cáo sau khi lưu hành.

Các tác dụng không mong muốn được báo cáo trong quá trình lưu hành được cung cấp dưới đây:

- Mặc dù những tác dụng không mong muốn này được xác định thông qua quá trình lưu hành, tần suất của chúng vẫn được đánh giá tham khảo.

Tương tác với các thuốc khác

Tổng quan

- Celecoxib chủ yếu chuyển hóa qua cytochrom P450 (CYP) 2C9 tại gan cần thận trọng khi dùng celecoxib trên bệnh nhân đã hoặc nghi ngờ chuyển hóa kém qua CYP2C9 dựa trên tiền sử với các cơ chất của CYP2C9 khác vi các bệnh nhân này có thể có nồng độ celecoxib trong huyết tương tăng cao bất thường do giảm độ thanh thải chuyển hóa. Nên bắt đầu điều trị với liều bàng một nửa liều khuyến cáo thấp nhất (xem mục Liều dùng, cách dùng).

- Việc dùng đồng thời celecoxib với các chất ức chế CYP2C9 làm tăng nồng độ của celecoxib trong huyết tương. Do đó, cần phải giảm liều celecoxib khi dùng đồng thời với các chất ức chế CYP2C9.

- Việc dùng đồng thời celecoxib với các chất cảm ứng CYP2C9 như rifampicin, carbamazepin và barbiturat làm giảm nồng độ của celecoxib đường huyết tương. Do đó, cần phải tăng liều celecoxib khi dùng đồng thời với các chất cảm ứng CYP2C9.

Nghiên cứu dược động học lâm sàng và các nghiên cứu in vitro cho thấy mặc đù celecoxib không phải là cơ chất nhưng lại là chất ức chế CYP2D6. Do đó có the có tương tác thuốc ÚI vitro với các thuốc được chuyên hóa bởi CYP2D6.

Với các thuốc cụ thể

- Tương tác giữa celecoxib và warfarin hoặc các thuốc tương tự: (xem mục Cảnh báo và đận trọng khi dùng thuốc, phần Sử dụng các thuốc chống đông máu đường uống).

Lithium

chẽ bệnh nhân đang điều trị bằng lithium khi bắt đầu hoặc ngừng sử dụng đồng thời với celecoxib.

Aspirin

- Celecoxib không ảnh hưởng đến tác dụng kháng tiểu cầu của aspirin liều thấp (xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc, phần Tác dụng trên hệ tiêu hóa). Vì không có tác dụng trên tiểu cầu, celecoxib không phải là chất thay thế cho aspirin trong điều trị dự phòng bệnh tim mạch.

Các thuốc chống tăng huyết áp bao gồm thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACEI) và chất đối kháng angiotensin II (được biết đến là

thuốc ức chế thụ thể angiotensin, ARB), các thuốc lợi giải và các thuốc chẹn thụ thể beta

Việc ức chế prostaglandin có thể làm giảm tác dụng chống tăng huyết áp của thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACEI) và/ hoặc thuốc đối kháng angiotensin n, các thuốc lợi tiểu và các thuốc chẹn thụ thể beta, cần lưu ý các tương tác này khi dùng đồng thời celecoxib và thuốc ức chế men chuyển angiotensin ACEI và/ hoặc các thuốc đối kháng angiotensin n, các thuốc lợi tiểu và các thuốc chẹn thụ thể beta.

- Ở các bệnh nhân cao tuổi, người bị giảm thể dịch, kể cả đang dùng thuốc lợi tiểu hoặc bị tổn thương chức năng thận, việc dùng đồng thời các NSAID, bao gồm thuốc ức chế chọn lọc COX-2, với các thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACEI), thuốc đối kháng angiotensin n hoặc các thuốc lợi tiểu có thể dẫn đến tổn hại chức năng thận bao gồm cả suy thận cấp tính. Các tác đụng này thường là có thể phục hồi. Do đó, cần

thận trọng khi sử dụng đồng thời celecoxib với các thuốc này. Bệnh nhân cần được bù đủ thể dịch và theo dõi chức năng thận khi bắt đầu phác đồ sử dụng phối hợp cũng như kiểm soát định kỳ sau đó.

- Kết quả từ nghiên cứu lisinopril: Trong một nghiên cứu lâm sàng kéo dài 28 ngày trên các bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn I và n đối chứng

bằng lisinopril, việc sử dụng celecoxib 200 mg 2 lần/ngày không làm tăng huyết áp tầm thu và tâm trương khi so sánh với nhóm chứng từ dùng giả dược trong quá trình kiểm soát huyết áp 24 giờ. Trong nhóm bệnh nhân sử dụng đồng thời với celecoxib 200mg ngày 2 lần 48% số bệnh nhân không đáp ứng với lisinopril trong lan thăm khám cuối cùng (nghĩa là huyết áp tâm trương lớn hơn 90 mmHg hoặc huyết áp tâm trương tăng hơn 10% so với thời điểm ban đầu), đối với nhóm sử dụng giả dược con số này là 27%. Sự khác biệt này có ý nghĩa về mặt thống kê.

Cyclosporin

Vì các NSAID có tác dụng lên các prostaglandin ở thận, các thuốc này có thể làm tăng nguy cơ nhiễm độc thận do cyclosporin.

Fluconazol và ketoconazol

- Dùng đồng thời fluconazol liều 200mg, 1 lần/ngày làm tăng gấp đôi nồng độ celecoxib trong huyết tương do fluconazol có tác động ức chế men chuyên hóa celecoxib CYP P450 2C9. Nên bắt đầu sử dụng celecoxib với liều dùng nửa liều khuyến nghị trên các bệnh nhân đang dùng thuốc có tác dụng ức chế CYP2C9 như fluconazol (xem mục Liều dùng, cách dùng). Ketoconazol, một chất ức chế CYP3A4, không có tác dụng ức chế chuyển hóa celecoxib đảng kể trên lâm sàng.

Dextromethorphan và metoprolol

- Việc sử dụng đồng thời celecoxib 200mg ngày 2 lần làm tăng lần lượt 2,6 lần và 1,5 lần nồng độ của dextromethorphan và metoprolol trong huyết tương (các cơ chất của CYP2D6). Điều này là do celecoxib ức chế chuyển hóa của các cơ chất của CYP2D6. Do đó, cần phải giảm liều các thuốc là cơ chất của CYP2D6 khi bắt đầu sử dụng celecoxib đồng thời và cần phải tăng liều các thuốc này khi ngừng sử dụng celecoxib (xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc, phần Sử dụng với các thuốc chống đông máu đường uống).

Thuốc lợi tiểu

Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy rằng trên một số bệnh nhân, NSAID có thể làm giảm tác dụng tăng thải natri qua nước tiểu của furosemid và thiazid bằng cách ức chế tổng hợp prostaglandin ở thận.

Methotrexat

- Không có các tương tác lâm sàng và dược động học quan trọng giữa celecoxib và methotrexat trong nghiên cứu lâm sàng giữa hai thuốc này.

Các thuốc tránh thai đường uống

Trong một nghiên cứu tư cộng tác, celecoxib không có tác dụng rõ ràng trên lâm sàng và dược động học của thuốc tránh thai đường uống loại kết hợp (1mg norethindron/ 0,035 mg ethinyl estradiol).

Các thuốc khác

Chưa có báo cáo tương tác quan trọng nào về mặt lâm sàng giữa celecoxib và thuốc kháng acid (nhôm và magie), omeprazol, glibenclamid (glyburide), phenytoin hoặc tolbutamid.

Quá liều

Kinh nghiệm lâm sàng vệ tình trạng quá liều còn hạn chế. Dùng liều đơn 1200mg hoặc đa liều (2 lần/ngày) với tổng liều 1200mg ở người khỏe mạnh không cho thấy tác dụng không mong muốn nào có ý nghĩa về mặt lâm sàng. Trong trường hợp nghi ngờ quá liều, nên có các biện pháp hỗ trợ về y tế thích hợp. Thẩm phân không phải là biện pháp hiệu quả để loại bỏ thuốc vì thuốc liên kết mạnh với protein.

Lái xe và vận hành máy móc

Chưa có nghiên cứu về ảnh hưởng của celecoxib trên khả năng lái xe, vận hành máy móc, nhưng dựa trên các đặc tính dược lực học và mô tả tổng quát về tính an toàn của thuốc, có thể coi là thuốc không có ảnh hưởng.

Thai kỳ và cho con bú

Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai

- Không có nghiên cứu trên phụ nữ có thai. Một số nghiên cứu trên động vật cho thấy có độc tính trên sinh sản (xem mục Dữ liệu an toàn tiền

lâm sàng). Chưa có các dữ liệu tương đương trên người.

- Celecoxib, cũng như các thuốc ức chế trùng hợp prostaglandin khác, có thể gây vô lực cơ từ cung và đóng sớm ống động mạch chủ, nên tránh sử dụng celecoxib trong 3 tháng cuối thai kỳ.

Chi nên dùng celecoxib khi mang thai nếu lợi ích tiềm tàng đối với người mẹ vượt trội nguy cơ tiềm tàng đối với thai nhi.

- ức chế tổng hợp prostaglandin có thể gây ảnh hưởng b�

Bảo quản

Bảo quản nơi khô, dưới 30°C, tránh ánh sáng.

Quy cách đóng gói

Ép vi Al/Al. Hộp 3 vỉ x10 viên nang.

Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

Dược lực học

Nhóm trị liệu: Các coxib.

Mã ATC: M01AH01.

- Cơ chế tác dụng của celecoxib là ức chế sự tổng hợp prostaglandin ban đầu thông qua việc ức chế cyclooxygenase-2 (COX-2). Ở nồng độ điều trị trên người, celecoxib không ức chế enzym cyclooxygenase-1 (COX-1). COX-2 được tạo ra nhằm đáp ứng với tác nhân gây viêm. Điều này dẫn đến việc tổng hợp và tích lũy các prostanoid gây viêm, đặc biệt là prostaglandin E2, gây viêm, phù nề và đau. Celecoxib có tác động như chất kháng viêm, giảm đau và hạ nhiệt trên các loài động vật do ngăn cản quá trình sản xuất các prostanoid gây viêm thông qua ức chế COX-2. Trong u ruột kết các loài động vật, celecoxib giảm tỷ lệ mới mắc và sự nhân lên của các khối u.

Các nghiên cứu in vivo và ex vivo cho thấy celecoxib có ái lực rất thấp với enzym COX-1. Vì vậy, ở liều điều trị, celecoxib không có tác dụng trên các prostanoid được tổng hợp nhờ hoạt hóa COX-1, do đó, không ảnh hưởng tới các quá trình sinh lý bình thường liên quan đến COX-1 ở các mô, đặc biệt với dạ dày, ruột và tiểu cầu.

Nghiên cứu lâm sàng

- Thoái hóa khớp (OA): Celecoxib đã chứng minh có khả năng làm giảm đau khớp rõ rệt so với giả dược. Celecoxib được đánh giá trong điều trị các dấu hiệu và triệu chứng của thoái hóa khớp gối và hông trên khoảng 4200 bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng có đội chúng bằng giả được và với hoạt chất khác trong thời gian tối đa 12 tuần. Ở bệnh nhân thoái hóa khớp, điều trị lăng celecoxib 100mg hai lần mỗi ngày hoặc 200mg một lần mỗi ngày giúp cải thiện chỉ số thoái hóa khớp WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities), là chi số tổng hợp các đại lượng đo lường về đau, cứng khớp và chức năng trong thoái hóa khớp. Trong ba nghiên cứu kéo dài 12 tuần về đau kèm theo bùng phát thoái hóa khớp, celecoxib liều dùng 100mg hai lần mỗi ngày hoặc 200mg hai lần mỗi ngày giúp giảm rõ rệt con đau trong vòng 24 - 48 giờ sau liều dùng khởi đầu. Ở liều dùng 100mg hai lần mỗi ngày hoặc 200mg hai lần mỗi ngày, hiệu quả của celecoxib tương tự như hiệu quả của naproxen 500 mg hai lần mỗi ngày. Liều dùng 200mg hai lần mỗi ngày không mang lại thêm lợi ích nào so với liều 100mg hai lần mỗi ngày. Liều dùng mỗi ngày tổng cộng 200mg đã cho thấy có hiệu quả như nhau, dù cùng 100 mg hai lần mỗi ngày hay 200 mg một lần mỗi ngày.

Viêm khớp dạng thấp (RA): Celecoxib đã được chứng minh có khả năng làm giảm rõ rệt tình trạng đau nhức/ đau khớp và sưng khớp so với giả dược. Celecoxib được đánh giá để điều trị các dấu hiệu và triệu chứng của viêm khớp dạng thấp (RA) trên khoảng 2100 bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả được và với hoạt chất khác trong thời gian nghiên cứu tối đa 24 tuần. Celecoxib cho thấy hiệu quả vượt trội so với giả dược trong các nghiên cứu này, bằng cách sử dụng Chi số đáp ứng ACR20 (Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ 20), là chỉ số tổng hợp các đại lượng đo lường lâm sàng, xét nghiệm và chức năng trong Viêm khớp dạng thấp. Liều ceLecoxib 100 mg hai lan mỗi ngày và 200mg hai lần mỗi ngày có hiệu quả tương tự nhau và cả hai đều tương đương với naproxen 500mg hai lần mỗi ngày. Mặc dù celecoxib 100mg hai lần môi ngày và 200 mg hai lần mỗi ngày cho hiệu quả tổng thể như nhau, một số bệnh nhân đã nhận được lợi ích cao hơn khi dùng liêu 200 mg hai lần mỗi ngày. Liều 400mg hai lần mỗi ngày không mang lại thêm lợi ích nào so với liều 100mg hay 200mg hai lần mỗi ngày.

Viêm khớp tự phát thiếu niên (JIA): Trong nghiên cứu so sánh không thua kém, đa trung tâm, nhóm song song, có đối chứng bằng hoạt chất, mù đôi, ngẫu nhiên, trong thời gian 12 tuần bao gồm 242 bệnh nhân từ 2 đến 17 tuổi bị viêm khớp tự phát thiếu niên ờ thể viêm ít khớp, viêm ít khớp mở rộng hoặc đa khớp (có yếu tố thấp khớp dương tính hoặc âm tính), viêm khớp tự phát thiểu niên khởi phát toàn thân (với các đặc điểm toàn thân hiện tại bất hoạt), được điều trị bằng 1 trong các phác đồ sau: celecoxib 3 mg/kg ngày 2 lần (tối đa 150 mg/ngày); celecoxib 6 mg/kg ngày 2 lần (tối đa 300 mg/ngày); naproxen 7,5 mg/kg ngày 2 lần (tối đa 500 mg/ngày). Tỉ lệ đáp ứng dựa trên tiêu chí 30 Nhi khoa ACR, là tiêu chí tổng hợp đo lường các yếu tố lâm sàng, xét nghiệm và chức năng của viêm khớp tự phát thiếu niên (J1A). Tỷ lệ đáp ứng 30 Nhi khoa ACR ở tuần 12 là 69%, 80% và 67% lần lượt cho các nhóm điều trị bằng celecoxib 3 mg/kg, celecoxib 6 mg/kg và naproxen 7,5 mg/kg, chứng minh cả hai liêu đêu không thua kém so với naproxen. Tính ổn định của hiệu quả điều trị được quan sát trong 12 tuần nghiên cứu nhãn mở sau khi tiên hành nghiên cứu mù đôi kéo dài 12 tuần nói trên, trong đó 202 bệnh nhân được nhận celecoxib 6 mg/kg đên tôi đa là 300mg hai lần mỗi ngày.

- Hiệu quả và sự an toàn của celecoxib đối với viêm khớp tự phát thiếu niên chưa được nghiên cứu với thời gian quá 6 tháng. Độc tính trên tim mạch lâu dài ở trẻ em khi sử dụng celecoxib chưa được đánh giá và không rõ liệu nguy cơ lâu dài có thể sẽ giống như đã thấy ở trên người trưởng thành sử dụng celecoxib hoặc NSAID chọn lọc và không chọn lọc COX-2 khác hay không (xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc, phần Tác dụng trên tim mạch).

Giảm đau, kể cả đau bụng kinh nguyên phát: Trong các mô hình giảm đau cấp tính trong con đau sau phẫu thuật răng miệng, đau sau phẫu thuật chấn thương chỉnh hình và đau bụng kinh nguyên phát, celecoxib làm giảm đau từ vừa đến nặng theo đánh giá của bệnh nhân. Liều đơn celecoxib giúp giảm đau trong vòng 60 phút (xen mục Liều dùng, cách dùng).

Viêm cột sống dính khớp (AS): Celecoxib được đánh giá ở các bệnh nhân viêm cột sống dính khớp trong hai thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với hoạt chất khác và với giả được (naproxen hoặc ketoprofen) trong thời gian 6 và 12 tuần. Celecoxib ở liều 100 mg hai lần mỗi ngày, 200mg một lần mỗi ngày và 400 mg một lần mỗi ngày cho thấy có tác dụng vượt trội về mặt thống kê so với giả dược trong các nghiên cứu này, cho tất cả ba đại lượng chính đánh giá hiệu quả điều trị gồm: thang điểm (co-primary) đánh giá mức độ đau tổng thể (Thang ước lượng trực quan), mức độ hoạt động tổng thể của bệnh (Thang ước lượng trực quan) và suy giảm chức năng (Chi số chức năng viêm cột sống dính khớp Bath). Trong nghiên cứu kéo dài 12 tuần, không có sự khác biệt về mức độ cải thiện ở liều celecoxib từ 200 mg đến 400 mg khi so sánh mức thay đổi trung bình so với ban đầu, nhưng có tỷ lệ phần trăm bệnh nhân đáp ứng với celecoxib 400 mg (53%) cao hơn so với celecoxib 200mg (44%), bằng phương pháp Đánh giá dựa trên tiêu chí đáp ứng trong viêm cột sống dính khớp (ASAS 20). Phương pháp ASAS 20 định nghĩa sự đáp ứng là cải thiện hơn so với mức ban đầu ít nhất là 20% và mức cải thiện tuyệt đối ít nhất là 10 ram, trên thang đo từ 0 đến 100mm, trong ít nhất ba trong bốn yếu tố sau đây: đánh giá tổng thể bệnh nhân, đau, chi số chức năng viêm cột sống dính khớp Bath và viêm.

Phân tích trên những người đáp ứng cũng cho thay không có thay đổi nào về tỷ lệ (% úng không vượt quá 6 tuần.

Thông tin thêm từ các thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu nội soi

• Các đánh giá nội soi đường tiêu hóa trên theo định kỳ được thực hiện trên hơn 4500 bệnh nhân viêm khớp tham gia 5 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng kéo dài 12-24 tuần bằng cách sử dụng các hoạt chất so sánh, 2 trong số năm thử nghiệm đó cũng có đối chứng bằng giả dược. Không có mối quan hệ nhất quán nào giữa tỷ lệ mắc viêm loét dạ dày-tá tràng với liều celecoxib trong phạm vi nghiên cứu.

Bảng 3 tóm tắt tỷ lệ mắc mới loét sau nội soi trong hai nghiên cứu kéo dài 12 tuần với sự tham gia của bệnh nhân mà nội soi ban đầu không phát hiện vết loét nào.

Bảng 3. Tỷ lệ mới mắc loét dạ dày tá tràng do nghiên cứu nội soi ở các bệnh nhân thoái hóa khớp và viêm khớp dạng thấp

Bảng 4 tóm tắt dữ liệu của hai nghiên cứu kéo dài 12 tuần trong đó bệnh nhân tham gia có kết quả nội soi ban đầu không phát hiện vết loét nào. Bệnh nhân đã thực hiện nội soi định kỳ 4 tuần một lần để cung cấp thông tín về nguy cơ loét theo thời gian.

Bảng 4. Tỷ lệ mắc mới loét dạ dày tá tràng từ các cuộc nghiên cứu nội soi liên tiếp trong 3 tháng ở các bệnh nhân thoái hóa khớp và viêm khớp dạng thấp

* p < 0,05 celecoxib so với naproxen dựa trên phân tích lũy và phân tích khoảng,

t p < 0,05 celecoxib so với ibuprofen dựa trên phân tích lũy và phân tích khoảng.

Một nghiên cứu ngẫu nhiên và mù đôi kéo dài 6 tháng ở 430 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đã được tiến hành, trong đó đã thực hiện kiêm tra nội soi tại thời điểm 6 tháng.

Tỷ lệ mới mắc loét qua nội soi ở bệnh nhân dùng celecoxib 200mg hai lần mỗi ngày là 4% so với 15% đối với bệnh nhân dùng diclofenac SR 75mg hại lần mỗi ngày (p<0,001).

Trong số 4 trên 5 nghiên cứu nội soi, khoảng 11% bệnh nhân (440/4000) dùng aspirin (< 325 mg/ngày). Trong nhóm celecoxib, tỷ lệ mắc loét qua nội soi xuất hiện cao hơn ở người sử dụng aspirin so với người không sử dụng. Tuy nhiên, tỷ lệ loét gia tăng ở những người sử dụng aspirin thấp hơn so với tỷ lệ loét qua nội soi được quan sát ở các nhóm đùng hoạt chất so sánh, dùng hoặc không dùng aspirin.Chưa thiết lập được môi tương quan giữa kết quả của nghiên cứu nội soi và tỷ lệ mới mắc tương đối của biến cố nghiêm trọng có ý nghĩa về lâm sàng ở đường tiêu hóa trên. Xuất huyết đường tiêu hóa trên nghiêm trong có ý nghĩa về lâm sàng đã được quan sát thấy ở các bệnh nhận dùng celecoxib trong thử nghiệm cỏ đối chứng và nhãn mở, mặc dù không thường xuyên (xem mục Cảnh báo và thận khi dùng thuốc, phần Tác động trên đường tiêu hóa).

Phân tích tổng hợp về tính an toàn trên đường tiêu hóa từ Nghiên cứu thoái hóa khớp và Viêm khớp dạng thấp

Một phân tích dựa trên 31 nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng về thoái hóa khớp và viêm khớp dạng thấp, bao gồm 39.605 bệnh nhân thoái hóa khớp (N = 25.903), viêm khớp dạng thấp (N=3.232) hoặc các bệnh nhân mắc một trong hai tình trạng này (N = 10.470), và so sánh tỷ lệ mác tác dụng không mong muốn về tiêu hóa ở các bệnh nhân điều trị bằng celecoxib với bệnh nhân dùng giả được hoặc các thuốc NSAID> (kể cả naproxen, diclofenac và ibuprofen). Tỷ lệ mới mắc loét trên lâm sàng và xuất huyết do loét với celecoxib tổng liều 200mg - 400mg hàng ngày là 0,2% so với tỷ lệ 0,6% VỚI các thuốc NSAID (RR=0,35; 95% CI 0,22-0,56).

Nghiên cứu về độ an toàn lâu dài của Celecoxib trong điều trị Viêm xương khớp (nghiên cứu CLASS) bao gồm cả việc sử dụng cùng với Aspirin.

Trong một nghiên cứu tiến cứu về kết quả an toàn lâu dài tiến hành sau khi lưu hành thuốc trên khoảng 5.800 bệnh nhân thoái hóa khớp và 2.200 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, bệnh nhân sử dụng celecoxib 400 mg hai lần mỗi ngày (lần lượt gấp 4 lần và 2 lần liều khuyến nghị dùng cho thoái hóa khớp và viêm khớp dạng thấp), ibuprofen 800 mg ba lần mỗi ngày hoặc diclofenac 75mg hai lần mỗi ngày (liệu điều trị thông thường). Thời gian sử dụng trung bình với celecoxib (n = 3.987) và diclofenac (n = 1.9%) là 9 tháng trong khi ibuprofen (n = 1.985) là 6 tháng. Tỷ lệ tích lũy Kaplan-Meier tại thời điểm 9 tháng được cung cấp cho tất cả các phân tích. Tiêu chí đánh giá chính của kết quả nghiên cứu này là tỷ lệ viêm loét có biến chứng (xuất huyết, thủng hoặc tie nghẽn đường tiêu hóa). Bệnh nhân được cho dùng đông thời liều thấp (< 325 mg/ngày) aspirin (ASA) đê đê phòng ảnh hưởng đến tim mạch (phân nhóm ASA: celecoxib, n = 882; diclofenac, n = 445; ibuprofen, n=412). Sự khác biệt về tỷ lệ viêm loét có biến chứng giữa celecoxib và nhóm đùng cả hợp ibuprofen và diclofenac không có ý nghĩa về mặt thống kê. Các bệnh nhân dùng đồng thời celecoxib và liều thấp ASA có tỷ lệ viêm loét có biến chứng cao gấp 4 lần so với những người không dùng ASA (xem mục Cảnh báo và thận khi dùng thuốc, phần Tác đụng trên đường tiêu hóa). Kết quả về celecoxib được trình bày trong Bảng 5.

nghiệm PreSAP không cho thấy tiêu chí tổng hợp này cỏ nguy cơ gia tăng có ý nghĩa về mặt thống kê.

Trong thử nghiệm APC, tỷ lệ nguy cơ so với giả được ở tiêu chí tổng hợp về từ vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ (được giám định) là 3,4 (CI95% 1,4-8,5) khi dùng celecoxib 400mg hai lần mỗi ngày và 2,8 (CI95% 1,1-7,2) khi dùng celecoxib 200 mg hai lần mỗi ngày. Tỷ lệ tích lũy của với tiêu chí đánh giá tổng hợp này qua 3 năm lần lượt là 3,0% (20/671) và 2,5% (17/685) đối với nhóm điều trị bằng celecoxib 200mg hai lần mỗi ngày và 400mg ngày hai lan so với 0,9% (6/679) ở nhóm sử dụng giả được. Mức tăng ở cả hai nhóm sử dụng celecoxib so với nhóm sử dụng giả được chủ yếu là do nhồi máu cơ tim.

Trong thử nghiệm PreSAP, tỷ lệ nguy cơ so với giả dược ở các tiêu chí đánh giá tổng hợp này là 1 3 (CI95% 0,6-2,4) khi dùng celecoxib 400mg một lần mỗi ngày. Tỷ lệ tích lũy của tiêu chí tổng hợp này qua 3 năm là 2,3% (21/933), so với 1,9% (12/628) ở nhóm sử dụng giả dược.

An toàn đối với tim mạch - Nghiên cứu dài hạn của thử nghiệm phòng ngừa bằng thuốc kháng viêm trong bệnh Alzheimer (Nghiên cứu ADAPT)

Dữ liệu từ nghiên cứu ADAPT không cho thấy mức tăng đáng kể về nguy cơ tìm mạch khi dùng celecoxib 200 mg hai lìn mỗi ngày so với

giả được. Nguy cơ tương đối so với giả được ở một tiêu chí đánh giá tổng hợp tương tự (tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ) là ứng với 410// oẹn tian I/3U30 (5ồ,i%) bệnh nhân dùng tống liêu celecoxib 200mg-8mg hằng ngày (1DD), 13yyu (34,1%) bệnh nhân dùng các thuốc NSAID không chọn lọc và 4057 (9,9%) bệnh nhân dùng giả dược].

Trong phân tích này, tỷ lệ biên cô được giám định đối với tiêu chí tổng hợp (bao gồm từ vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong và đột quỵ không gây tử vong) là tương tự nhau giữa biện pháp điều trị bằng celecoxib (N=19773; 0,96 biến cố/100 bệnh nhân-năm) và NSAID không chọn lọc (N=13990; 1,12 biển cố/100 bệnh nhân-năm) (RR=0,90~95% a 0,60-133). Mô hình tác động này được duy trì cho dù có dùng hay không dùng ASA (< 325mg). Tỷ lệ biến cố nhồi máu cơ tim không gây tử vong được giám định có xu hướng cao hơn (RR= 1,76, CI95% 0,93-335); tuy nhiên tỷ lệ đó ở đột quỵ không gây tử vong có xu hướng thấp hơn (RR=0,51, CI95% 0,23-1,10) và tỉ lệ đó ở trường hợp tử vong do tim mạch là tương tự (RR=0,57, CI95% 0,28-1,14) khi dùng celecoxib so với dùng kết hợp các NSAID không chọn lọc.

- Trong phân tích này, tỷ lệ biến cố được giám định đối với tiêu chí tổng hợp bao gồm từ vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong và đột quỵ không gây tử vong là 1,42/100 bệnh nhân nằm khi điều trị bằng celecoxib (N=7462) và 130/100 bệnh nhân nằm khi điều trị bằng giả được (N=4057) (RR= 1,11; CI95% 0,47-2,67). Mô hình tác động này được duy trì dù có dùng hay không dùng ASA (< 325mg). Tỷ lệ nhồi máu cơ tim không gây tử vong có xu hướng cao hơn (RR=1,56; CI 95% 0,21-11,90); tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch cũng cao hơn (RR= 136; a 95% 033-4,77) và tỷ lệ bị đột quỵ không gây tử vong là tương tự nhau (RR=0,80; CI95% 0,19-3,31) khi dùng celecoxib so với giả dược.

An toàn đối với tim mạch

- Các kết quả an toàn đối với tim mạch đã được đánh giá ở thử nghiệm CLASS (xem ở trên để biết chi tiết của thử nghiệm). Tỷ lệ tích KyKaplan-Meier đối với các biến cố bất lợi nghiêm trọng do huyết khối tắc nghẽn tim mạch được nghiên cứu viên báo cáo lại (bao gồm nhồi máu cơ tim, nghẽn mạch phổi, huyá khối tĩnh mạch sâu, đau thắt ngực không ổn định, cơn thiếu máu não cục bộ tạm thời và các tai biến mạch máu não do thiếu máu cục bộ) không cho thấy sự khác biệt nào giữa các nhóm điều trị bằng celecoxib, diclofenac hoặc ibuprofen. Tỷ lệ tích lũy ở tất cả các bệnh nhân sau chín tháng điều trị với celecoxib, diclofenac và ibuprofen lần lượt là 13%, 1,4% và 1,1%. Tỷ lệ tích lũy ở những bệnh nhân không sử dụng AS A sau chúi tháng điều trị ở từng nhóm trong ba nhóm điều trị là dưới 1 %. Tỷ lệ tích lũy đối với nhồi máu cơ tim ở những bệnh nhân không dùng ASA sau chín tháng điều trị ở từng nhóm của ba nhóm điều trị là dưới 03%. Không có nhóm giả dược nào trọng thử nghiệm CLASS. Điều này giới hạn khả năng xác định xem liệu ba loại thuốc đã thử nghiệm đều không tăng nguy cơ gia bị các biến cố tim mạch hay không hay tất cả các thuốc đỏ đã tăng nguy cơ ở mức độ tương tự nhau.

Dược động học

Hấp thu

- Dược động học của celecoxib đã được đánh giá trên khoảng 1500 người. Khi dùng lúc đói celecoxib dễ dàng được hấp thu và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khoảng 2-3 giờ. Sinh khả dụng đường uống dạng viên nang là 99% so với dạng hỗn dịch (dạng uống tối ưu hiện có). Khi được dùng lúc đói, cả nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) và diện tích dưới đường cong (AUC) đều tỷ lệ với liều cho đến 200mg, 2 lần/ngày; ở liều cao hơn, tỷ lệ tăng tương ứng của Cmax và AUC thấp hơn.

Phân bố

- Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương (tỷ lệ này không phụ thuộc nồng độ) là khoảng 97% ở nồng độ điều trị trong huyết tương và celecoxib không ưu tiên gắn với hồng cầu.

Chuyển hóa

- Celecoxib được chuyển hóa chủ yếu qua cytochrom P450 2C9. Ba sản phẩm chuyển hóa không có tác dụng ức chế COX-1 hoặc COX-2 được nhận diện trong huyết tương người là ancol bậc nhât, acid carboxylic tương ứng và dạng liên hợp với glucuronid của nó.

- Hoạt tính của cytochrome P450 2C9 giảm ở người có đa hình di truyền và điều này dẫn đến giảm hoạt tính enzym, ví dụ người đồng hợp tử với đa hình CYP2C9*3.

Trong nghiên cứu dược động học với celecoxib 200mg dùng 1 lần/ngày ờ người tình nguyện khỏe mạnh, có kiểu gen là CYP2C9*1/*1, CYP2C9* l/*3, hoặc CYP2C9*3/*3, giá trị trung bình Cmax và AQUa của celecoxib vào ngày 7 lần lượt là xấp xỉ gấp 4 lần và 7 lần, ở những người có kiểu gen CYP2C9*3/*3 so với các kiểu gen khác. Trong 3 nghiên cứu đơn liều riêng rẽ, có tổng cộng 5 đối tượng có kiểu gen CYP2C9*3/*3, giá trị AUQ* cùa liều đơn tăng khoảng 3 lần so với những người chuyền hóa bình thường. Ước tính tần suất xuất hiện của kiểu gen *3/*3 là 0,3% đến 1,0% giữa các nhóm chủng tộc khác nhau.

Cán thận trọng khi dùng celecoxib ở bệnh nhân đã biet hoặc nghi ngờ có chuyển hỏa CYP2C9 kém dựa trên tiền sử/kinh nghiệm với các cơ chất khác của CYP2C9. Nên xem xét việc bắt đầu điều trị với một nửa liều khuyến nghị thấp nhất (xem mục Liều lượng, cách dùng và mục Tương tác của thuốc).

Thải trừ

Thải trừ celecoxib chủ yếu do chuyển hóa qua gan với dưới 1 % liều đùng được bài tiết nguyên dạng qua nước tiểu. Sau khi dùng đa liều, thời gian bán thải là 8-12 giờ và tốc độ thanh thải khoảng 500 mL/phút. Với đa liều, nồng độ thuốc trong huyết tương đạt mức ổn định trước ngày thứ 5. Biên thiên giữa các đối tượng ở các thông số dược động học chinh (AUC, Cmax, thời gian bán thải) là khoảng 30%. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định trung bình là khoảng 500 L/70kg ở người trưởng thành khỏe mạnh cho thấy sự phân bố rộng khắp của celecoxib vào các mô. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đa xác định thuốc vượt qua được hàng rào máu não.

Ảnh hưởng của thức ăn

Dùng thuốc cùng thức ăn (giàu chất béo) làm chậm sự hấp thu của celecoxib thể hiện qua Tmax đạt được sau khoảng 4 giờ và làm sinh khả dụng tăng khoảng 20%.

Đối tượng đặc biệt

Người cao tuổi

- Ở người trên 65 tuổi, giá trị trung bình Cmax và AUC của celecoxib tăng lên 1,5-2 lần. Điều này chủ yếu liên quan đến cân nặng chứ không do thay đổi về tuổi tác, nồng độ celecoxib càng cao hơn ở những bệnh nhân có càng nặng càng thắp và do độ những người lớn tuổi có cân nặng trung bình thấp có nồng độ celecoxib cao hơn những người trẻ. Do vậy, phụ nữ lớn tuổi có xu hướng có nồng độ thuốc trong huyết tương cao hơn đàn ông lớn tuổi. Nói chung, không thực sự cần điều chỉnh liều. Tuy nhiên, với các bệnh nhân lớn tuổi có cân nặng dưới trung bình (<50kg), nên dùng liều khuyến nghị thấp nhất

Trẻ em

- Dược động học ở trạng thái ổn định của celecoxib dùng ở dạng hỗn dịch uống được đánh giá ở 152 bệnh nhân viêm khớp tự phát thiếu niên từ 2 đến 17 tuổi có cân nặng > 10 kg bị viêm khớp tự phát thiếu niên (có yếu tố thấp dương tính hoặc âm tính) ở một hoặc vài khớp, thể mở rộng hoặc đa khớp và bệnh nhân bị viêm khớp tự phát thiếu niên khởi phát toàn thân (với các đặc điểm hiện tại toàn thân bị bất hoạt). Phân tích dược động học quần thể chỉ ra rằng độ thanh thải đường uống (không điều chỉnh theo cân nặng) của celecoxib tăng với tỷ lệ ít hơn so với mức tăng cân nặng, với bệnh nhân 10kg và 25kg dự đoán có độ thanh thải lần lượt gám 40% và 24% so với bệnh nhân viêm khớp dạng thấp nặng 70kg.

- Dùng viên nang 50mg, 2 lần/ngày cho bệnh nhân viêm khớp tự phát thiếu niên có cân nặng từ 10 - 25 kg và đùng viên nang 100mg cho bệnh nhân viêm khớp tự phát thiếu niên có cân nặng từ 25kg trở lên đạt được nồng độ huyết tương tương tự như nồng độ huyết tương trong thử nghiệm lâm sàng, điều này chỉ ra rằng tác dụng khi dùng celecoxib không thua kém khi dùng naproxen liều 7,5mg 2 lần/ngày (xem mục Liều dùng, cách dùng). Celecoxib chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân viêm khớp tự phát thiếu niên dưới 2 tuổi, bệnh nhân cân nặng dưới 10kg (22lbs) hoặc trong thời gian quá 24 tuần.

Chủng tộc

Một phân tích tổng hợp các nghiên cứu dược động học đã dự đoán AUC của celecoxib ở người da đen cao hơn khoảng 40% so với người da trắng. Nguyên nhân và ý nghĩa lâm sàng của vấn đề này vẫn chưa được biết.

Suy Gan

- Nồng độ huyết tương của celecoxib ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh Loại A) không có khác biệt đáng kể so với nồng độ ở nhóm đối chứng cùng tuổi và giới tính tương ứng. Trên các bệnh nhân suy gan vừa (Child-Pugh Loại B) nồng độ celecoxib trong huyết tương gấp khoảng 2 lần so với nhóm đối chứng tương ứng (xem mục Liều lượng, cách dùng).

Suy thận

- Ở người tình nguyện cao tuổi bị giảm tốc độ lọc cầu thận (GFR) do tuổi (GFR trung bình > 65ml/phứt/l ,73m2) và các bệnh nhân bị suy thận mạn ổn định (GFR 35-60ml/phút/1,73m2), dược động học của celecoxib tương đương với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Không cổ liên hệ đáng kệ nào được tìm thấy giữa creatinin huyết thanh (hoặc hệ số thanh thải creatinin) và độ thanh thải celecoxib. Suy thận nặng không làm thay đổi độ thanh thải celecoxib do đường thải trừ chính của thuốc là qua chuyển hóa tại gan thành dạng không hoạt tính.

Ảnh hưởng trên thận

Vai trò tương đối của COX-1 và COX-2 trong sinh lý thận chưa được biết đầy dù Celecoxib làm giảm sự thải trừ qua thận của PGẸ, và 6-keto PGF, ở (một chất chuyển hóa của prostacyclin) nhưng không ảnh hưởng đến thải trừ thromboxan Bj huyết thanh và 11 -dehydro-TXB2, một chất chuyển hóa của thromboxan (đều là sản phẩm của COX-1). Các nghiên cứu riêng biệt đã cho thấy celecoxib không làm giảm GFR ở bệnh nhân lớn tuổi hoặc bệnh nhân suy thận mạn. Các nghiên cứu này cũng cho thấy có sự giảm nhẹ bài tiết natri. Trong các nghiên cứu trên các bệnh nhân viêm khớp, tỷ lệ phù mạch ngoại vi đã được quan sát thấy là tương đương với tỷ lệ này ở bệnh nhân dùng các thuốc ức chế cox không đặc hiệu (cũng có tác động ức chế COX-2). Điều này dễ thấy nhất ở các bệnh nhân đang điều gì) kết hợp với thuốc lợi tiểu. Tuy nhiên không ghi nhận tăng tỉ lệ của tăng huyết áp và suy tim, tình trạng phù mạch ngoại vi thường nhẹ và tự hết