Dung dịch nhỏ mắt DuoTrav trị tăng nhãn áp chai 2.5ml

Thành phần

Mỗi ml dung dịch chứa:

Hoạt chất: 40 μg travoprost và 5 mg timolol (dưới dạng timolol maleat).

Tá dược: Polyquaternium-1 10 pg (chất bảo quản POLYQUAD), mannitol (E421), propylen glycol (E1520), dầu thầu dầu polyoxyethylen hydro hóa 40 (HCO-40), acid boric, natri clorid, natri hydroxid và/hoặc axit hydrocloric (để điều chỉnh pH), nước tinh khiết.

Công dụng (Chỉ định)

Dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV được chỉ định làm giảm áp lực nội nhãn (IOP) ở bệnh nhân người lớn bị glôcôm góc mở hoặc tăng nhãn áp, những người không đáp ứng đầy đủ với các thuốc tra mắt chẹn beta hoặc các thuốc tương tự prostaglandin.

Cách dùng - Liều dùng

Liều dùng

Sử dụng ở người lớn (kể cả bệnh nhân cao tuổi (65 tuổi trở lên).

Liều dùng khuyến cáo là một giọt vào túi kết mạc của mắt bị bệnh mỗi ngày một lần, vào buổi sáng hoặc buổi tối. Nên nhỏ thuốc vào cùng một thời điểm mỗi ngày.

Nếu quên nhỏ một liều, nên tiếp tục điều trị với liều tiếp theo như đã định. Không nên nhỏ quá một giọt 1 lần/ngày do đã có bằng
chứng cho thấy dùng các thuốc tương tự prostaglandin thường xuyên hơn có thể làm giảm tác dụng hạ áp lực nội nhãn.

Khi thay thế một thuốc điều trị glôcôm khác bằng dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV, nên ngừng dùng thuốc khác đó và bắt đầu dùng
dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV vào ngày tiếp theo.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Bệnh nhân suy gan hoặc suy thận

Chưa có nghiên cứu được tiến hành với dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV hoặc với dung dịch nhỏ mắt timolol 5 mg/ml ở bệnh nhân suy gan hoặc suy thận. Riêng travoprost đã được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan từ nhẹ đến nặng và ở bệnh nhân suy thận từ nhẹ đến nặng (hệ số thanh thải creatinin xuống thấp đến 14 mL/phút). Không cần điều chỉnh liều ở các bệnh nhân này.

Bệnh nhân suy gan hoặc suy thận hầu như không cần điều chỉnh liều dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV (xem mục ĐẶC TÍNH DƯỢC
ĐỘNG HỌC).

Bệnh nhân nhi (dưới 18 tuổi)

Hiện nay không khuyến cáo dùng dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV cho các bệnh nhân nhi. Tính an toàn va hiệu quả điều trị của việc
sử dụng dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV vẫn chưa được xác định ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi. Dữ liệu chưa có sẵn.

Bệnh nhân cao tuổi (trên 65 tuổi)

Không có sự khác biệt về tính an toàn và hiệu quả giữa người cao tuổi và người lớn.

Cách dùng

Chỉ dùng để nhỏ mắt.

Bệnh nhân phải tháo vòng gắn bảo đảm ngay trước lần sử dụng đầu tiên.

Để tránh tạp nhiễm vào đầu nhỏ thuốc và dung dịch thuốc, cần thận trọng không được để đầu nhỏ thuốc của lọ thuốc chạm vào mí mắt, vung xung quanh mắt hoặc bất cứ bề mặt nào. Đóng kín nắp lọ thuốc khi không sử dụng.

Khuyến cáo bệnh nhân thực hiện việc ấn vào ống dẫn lệ hoặc nhắm mắt trong 2 phút sau khi nhỏ thuốc, sự hấp thu thuốc toàn thân sẽ giảm. Điều này sẽ giảm các tác dụng không mong muốn toàn thân và tăng tác dụng tại chỗ.

Nếu đang dùng nhiều hơn một loại thuốc nhỏ mắt, các thuốc nên được dùng cách nhau ít nhất 5 phút. Thuốc mỡ tra mắt cần dùng sau cùng.

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ thành phần tá dược nào của thuốc.

Quá mẫn với các thuốc chẹn beta khác.

Bệnh đường hô hấp phản ứng kể cả hen phế quản hoặc có tiền sử hen phế quản, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính nặng.

Nhịp chậm xoang, hội chứng nút xoang (kể cả block xoang nhĩ), block nhĩ thất độ hai hoặc ba, suy tim rõ rệt hoặc sốc tim.

Viêm mũi dị ứng nặng.

Loạn dưỡng giác mạc.

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

Thận trọng chung

Giống như các thuốc mắt dùng tại chỗ khác, travoprost và timolol được hấp thu toàn thân. Do thành phần timolol là thuốc chẹn
beta, có thể xảy ra các tác dụng không mong muốn trên tim mạch, phổi và các tác dụng không mong muốn khác giống như quan sát thấy với các thuốc chẹn beta dùng đường toàn thân.

Rối loạn tim

Ở những bệnh nhân bị mắc các bệnh tim mạch (như bệnh mạch vành, đau thắt ngực kiểu Prinzmetal và suy tim) và hạ huyết áp, việc điều trị với các thuốc chẹn beta nên được đánh giá cẩn trọng và nên cân nhắc điều trị với các hoạt chất khác. Bênh nhân bị mắc các bệnh tim mạch nên được theo dõi các dấu hiệu xấu đi của những bệnh này và các tác dụng không mong muốn.

Rối loạn mạch

Thận trọng khi điều trị thuốc cho những bệnh nhân bị xáo trộn/rối loạn tuần hoàn ngoại biên nặng (như những dạng nặng của bệnh Raynaud hoặc hội chứng Raynaud).

Rối loạn hô hấp

Các phản ứng đường hô hấp, kể cả tử vong do co thắt phế quản ở bệnh nhân bị hen đã được báo cáo sau khi dùng một số thuốc
tra mắt chẹn beta.

Hạ đường huyết/bệnh tiểu đường

Thận trọng khi dùng các thuốc chẹn beta cho những bệnh nhân hạ đường huyết tự phát hoặc bị bệnh tiểu đường không ổn định do các thuốc chẹn beta có thể che dấu các dấu hiệu và triệu chứng của hạ đường huyết cấp tính.

Cường giáp

Các thuốc chẹn beta cũng có thể che dấu các dấu hiệu của bệnh cường giáp.

Yếu cơ

Các thuốc chẹn beta đã được báo cáo có thể gây yếu cơ thể hiện ở các triệu chứng nhược cơ (ví dụ: song thị, sụp mi và yếu toàn thân).

Sự tiếp xúc với da

Prostaglandin và các thuốc tương tự prostaglandin là các dược chất có hoạt tính sinh học có thể được hấp thu qua da. Phụ nữ mang thai hoặc có ý định mang thai nên có biện pháp phòng tránh thích hợp để tránh phơi nhiễm trực tiếp với lượng thuốc trong lọ. Trong trường hợp hiếm khi xảy ra khi tiếp xúc với một phần đáng kể lượng thuốc trong lọ, cần rửa sạch vùng đã bị tiếp xúc ngay lập tức.

Các thuốc chẹn beta khác

Tác dụng trên áp lực nội nhãn hoặc các tác dụng chẹn beta toàn thân đã biết có thể xuất hiện khi dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV được dùng cho các bệnh nhân đang điều trị với thuốc chẹn beta đường toàn thân. Nên theo dõi chặt chẽ đáp ứng của các bệnh nhân này. Việc sử dụng hai thuốc chẹn beta tại chỗ không được khuyến cáo.

Các thuốc prostaglandin khác

Việc sử dụng hai thuốc prostaglandin tại chỗ không được khuyến cáo.

Phản ứng quá mẫn

Trong khi dùng các thuốc chẹn beta, những bệnh nhân có tiền sử dị ứng hoặc phản ứng quá mẫn nặng với một số dị nguyên có thể phản ứng mạnh hơn với thử thách lặp lại với các dị nguyên này và có thể không đáp ứng với liều adrenalin thông thường dùng để điều trị các phản ứng quá mẫn.

Tác dụng với mắt

Travoprost có thể làm thay đổi màu sắc mắt một cách từ từ bằng việc tăng số lượng hạt melamin (hạt sắc tố) trong tế bào sắc to. Trước khi tiến hành điều tri, bệnh nhân phải được thông báo về khả năng thay đổi vĩnh viến màu mắt. Điều trị một bên mắt có thể dẫn tới loạn sắc tố vĩnh viễn. Tác dụng lâu dài trên tế bào sắc tố và bất kỳ hậu quả nào đi kèm hiện chưa được biết đến. Sự thay đổi màu mống mắt xảy ra chậm và có thể không được nhận ra trong vài tháng đến vài năm. Sự thay đổi màu mắt chủ yếu được quan sát thấy ở những bệnh nhân có mống mắt màu hỗn hợp ví dụ màu nâu xanh, nâu xám, nâu vàng và nâu xanh lá cây. Tuy nhiên, hiện tượng này cũng được quan sát thấy ở những bệnh nhân mắt nâu. Một cách điển hình, sắc tố màu nâu xung quanh đồng tử lan rộng đồng tâm hướng về phía ngoại biên của mắt bị bệnh, nhưng toàn bộ mống mắt hoặc một phần mống mắt có thể chuyển sang màu nâu hơn. Sau khi ngừng điều trị, không quan sát thấy việc tăng thêm sắc tố mống mắt nâu.

Sạm da vùng quanh hốc mắt và/hoặc mí mắt có liên quan đến sử dụng travoprost đã được báo cáo.

Travoprost có thể làm thay đổi từ từ lông mi ở mắt nhận điều trị. Những thay đổi này đã được quan sát thấy ở khoảng nửa bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng và bao gồm tăng độ dài, độ dày, sắc tố và/hoặc số lượng lông mi. Cơ chế thay đổi lông mi và hậu quả lâu dài của chúng hiện chưa được biết đến.

Trong các nghiên cứu ở khỉ, travoprost đã gây ra phì đại khe mi nhẹ. Tuy nhiên, tác dụng này không quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng và được cho là riêng biệt theo loài.

Chưa có kinh nghiệm dùng dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV trong trường hợp mắt bị viêm, cũng như trong bệnh glôcôm tân mạch,
glôcôm góc đóng, glôcôm góc hẹp hoặc glôcôm bẩm sinh và chỉ có ít kinh nghiệm trong bệnh mắt tuyến giáp, bệnh glôcôm
góc mở ở bệnh nhân có thủy tinh thể nhân tạo và bệnh glôcôm sắc tố hoặc glôcôm giả bong bao thể thủy tinh.

Dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV do đó nên sử dụng thận trọng ở bệnh nhân viêm nội nhãn thể hoạt động cũng như ở bệnh nhân
có nguy cơ nhiễm viêm mống mắt/viêm màng bồ đào.

Phù hoàng điểm đã được báo cáo trong khi điều trị với các thuốc tương tự prostaglandin F_2a. Sử dụng thận trọng dung dịch nhỏ
mắt DUOTRAV ở bệnh nhân không có thủy tinh thể, bệnh nhân có thủy tinh thể nhân tạo bị rách bao thể thủy tinh hậu phòng hoặc thể thủy tinh tiền phòng, hoặc ở bệnh nhân đã biết có nguy cơ phù hoàng điểm.

Thay đổi hốc mắt và mi kể cả chiều sâu của rãnh mi mắt đã được quan sát thấy ở các thuốc tương tự prostaglandin.

Bong hắc mạc

Bong hắc mạc đã được báo cáo với việc điều trị bằng thuốc ức chế thủy dịch (như timolol, acetazolamid) sau phẫu thuật mở bè củng mạc.

Gây mê phẫu thuật

Các thuốc tra mắt chẹn beta có thể ức chế các tác dụng chủ vận beta toàn thân như của adrenalin. Nên thông báo cho bác sĩ gây mê khi bệnh nhân dùng dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV.

Các bệnh giác mạc

Các thuốc tra mắt chẹn beta có thể gây khô mắt. Thận trọng khi điều trị cho bệnh nhân có các bệnh giác mạc.

Các tá dược

Dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV có chứa propylen glycol có thể gây kích ứng da.

Dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV có chứa dầu thầu dầu polyoxyethylen hydro hóa 40 có thể gây phản ứng trên da.

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Tóm tắt về hồ sơ an toàn

Trong các thử nghiệm lâm sàng, các tác dụng không mong muốn phổ biến nhất của thuốc là sung huyết mắt (kết mạc, mắt), xảy ra ở 13% bệnh nhân.

Bảng tóm tắt các tác dụng bất lợi

Các tác dụng bất lợi sau đã được báo cáo qua các nghiên cứu lâm sàng hoặc giám sát hậu mãi. Chúng được phân loại theo quy ước như sau: rất thường gặp (≥1/10), thường gặp (≥1/100 đến <1/10), ít gặp (≥1/1000 đến <1/100), hiếm gặp (≥1/10.000 đến <1/1000), rất hiếm gặp (<1/10.000) hoặc không rõ (không thể ước tính từ các dữ liệu sẵn có; dữ liệu từ giám sát hậu mãi). Trong mỗi nhóm tần suất, các tác dụng bất lợi được trình bày theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần.

Mô tả các tác dụng không mong muốn được lựa chọn

Các tác dụng bất lợi được báo cáo đối với từng thành phần riêng lẻ của dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV được liệt kê trong hướng
dẫn sử dụng của dung dịch nhỏ mắt TIMOLOL MALEATE EYE DROPS 0.5% và dung dịch nhỏ mắt TRAVATAN.

Tương tác với các thuốc khác

Chưa có các nghiên cứu về tương tác thuốc đã được thực hiện với timolol và travoprost.

Các tương tác dưới đây được dự kiến xảy ra đối với dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV do khả năng tương tác thuốc với từng thành phần của thuốc.

Khả năng tác dụng chẹn beta toàn thân (như giảm nhịp tim, trầm cảm) đã được báo cáo khi kết hợp điều trị thuốc ức chế CYP2D6 (như quinidin, fluoxetin, paroxetin) và timolol.

Có thể có tác dụng hiệp đồng dẫn tới hạ huyết áp và/hoặc chậm nhịp tim rõ rệt khi dùng đồng thời các dung dịch nhỏ mắt chẹn beta với các thuốc chẹn kênh calci đường uống, thuốc chẹn beta-adrenergic, các thuốc chống loạn nhịp (bao gồm amiodaron), glycosid tim loại digitalis, các thuốc giả phó giao cảm hoặc guanethidin.

Có khả năng xuất hiện tăng huyết áp khi ngừng đột ngột clonidin khi dùng các thuốc chẹn beta.

Các thuốc chẹn beta có thể làm tăng tác dụng hạ đường huyết của các thuốc điều trị đái tháo đường. Các thuốc chẹn beta có thể che dấu các dấu hiệu và triệu chứng của hạ đường huyết (xem mục CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG).

Các thuốc chẹn beta có thể làm giảm đáp ứng với adrenalin được dùng trong điều trị sốc phản vệ. Cần đặc biệt thận trọng đối với các bệnh nhân có tiền sử dị ứng sốc phản vệ (xem mục CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG).

Giãn đồng tử do sử dụng đồng thời thuốc tra mắt chẹn beta và adrenalin (epinephrin) đôi khi đã được báo cáo.

Quá liều

Không có các phản ứng đặc hiệu khi nhỏ thuốc quá liều.

Trong trường hợp không may nuốt phải thuốc, các triệu chứng quá liều của chẹn beta toàn thân có thể bao gồm nhịp tim chậm,
hạ huyết áp, suy tim và co thắt phế quản.

Trong trường hợp không may nuốt phải thuốc nên điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ. Timolol không thẩm tách được dễ dàng.

Lái xe và vận hành máy móc

Dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Thai kỳ và cho con bú

Phụ nữ có khả năng mang thai/biện pháp tránh thai

Dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV không được sử dụng cho phụ nữ có thể mang thai trừ khi đã sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả.

Phụ nữ có thai

Tổng quan về nguy cơ

Không có hoặc dữ liệu còn hạn chế trong việc sử dụng dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV hoặc từng thành phần riêng lẻ cho phụ nữ có thai.

Travoprost có các tác dụng dược lý có hại trên thai kỳ và/hoặc bào thai/trẻ sơ sinh. Các nghiên cứu trên chuột cống và chuột nhắt với travoprost cho thấy độc tính sinh sản.

Các nghiên cứu dịch tễ học không cho thấy các ảnh hưởng dị tật nhưng cho thấy nguy cơ thai chậm phát triển trong tử cung khi mẹ dùng các thuốc chẹn beta đường uống. Thêm vào đó, các dấu hiệu và triệu chứng chẹn beta (như chậm nhịp tim, hạ huyết áp, suy hô hấp và hạ đường huyết) đã được quan sát thấy ở trẻ sơ sinh khi các thuốc chẹn beta được dùng cho mẹ cho đến lúc sinh. Dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV không nên dùng trong suốt thai kỳ trừ khi thực sự cần thiết. Tuy nhiên, nếu dùng dung dịch nhỏ
mắt DUOTRAV trong khi mang thai cho đến lúc sinh, trẻ sơ sinh nên được theo dõi cẩn thận trong suốt những ngày đầu mới sinh.

Dữ liệu trên động vật

Các nghiên cứu trên chuột cống và chuột nhắt với travoprost cho thấy độc tính trên khả năng sinh sản. Các nghiên cứu độc tính trên sự phát triển phôi thai ở chuột nhắt cho thấy có sự gia tăng số lượng trung bình tiêu thai sớm và có sự giảm trên tổng số và số lượng trung bình bào thai có khả năng sống trên con cái có thai ở liều 1 μg/kg/ngày sau khi tiêm dưới da. Nồng độ không gây độc tính trên phôi thai được báo cáo là 0,3 μg/kg/ngày.

Trong các nghiên cứu phát triển trước và sau sinh ở chuột cống, tiêm travoprost dưới da gây tăng tỉ lệ tử vong sau sinh và giảm trọng lượng của chuột sơ sinh ở liều > 0.12 μg/kg/ngày. Trong nghiên cứu khác với liều thấp hơn, không quan sát thấy ảnh hưởng đến thai nhi hoặc sự phát triển sau sinh ở liều lên đến 0,1 μg/kg/ngày, hoặc ở liều gấp đôi liều khuyến cáo sử dụng ở mắt trên lâm sàng.

Các nghiên cứu về khả năng gây quái thai trên chuột nhắt, chuột cống và thỏ ở liều uống lên đến 50 mg/kg/ngày (gấp 7.000 lần nồng độ toàn thân sau khi dùng liều tối đa ở mắt trên người) cho thấy không có bằng chứng về dị tật thai nhi. Mặc dù quan sát thấy sự chậm hình thành xương ở thai nhi ở mức liều này ở chuột cống, nhưng không có tác dụng bất lợi trên sự phát triển sau sinh ở chuột con. Mức liều 1000 mg/kg/ngày (gấp 142.000 lần nồng độ toàn thân sau khi dùng liều tối đa ở mắt trên người) gây độc trên
chuột mẹ dẫn đến tăng số lượng tiêu thai sớm. Cũng quan sát thấy tiêu thai sớm ở thỏ khi dùng liều gấp 14.000 lần nồng độ toàn thân sau khi dùng liều tối đa ở mắt trên người, trong trường hợp không có độc tính rõ ràng trên mẹ.

Phụ nữ cho con bú

Tổng quan về nguy cơ

Chưa biết liệu travoprost trong thuốc nhỏ mắt có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy sự bài tiết travoprost và các chất chuyển hóa có trong sữa mẹ. Timolol bài tiết vào sữa mẹ theo đường dùng tại chỗ. Các thuốc chẹn beta đường uống có khả năng gây ra các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng cho trẻ bú mẹ. Tuy nhiên, khi nhỏ mắt ở liều điều trị, lượng timolol xuất hiện trong sữa mẹ được cho là không gây ra triệu chứng chẹn beta lâm sàng ở trẻ sơ sinh.

Không khuyến cáo dùng dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV cho phụ nữ cho con bú.

Khả năng sinh sản

Không có dữ liệu về ảnh hưởng của dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV đến khả năng sinh sản của người. Các nghiên cứu về khả năng sinh sản trên chuột cho thấy travoprost hoặc timolol không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản tại liều cao hơn 75 lần đối với travoprost và 21.000 lần đối với timolol liều nhỏ mắt tối đa khuyến cáo cho người (xem phần DỮ LIỆU AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG).

Bảo quản

Bảo quản thuốc ở nhiệt độ không quá 30°C.

Quy cách đóng gói

Hộp 1 lọ đếm giọt DROPTAINER* chứa 2,5 ml dung dịch.

Hạn dùng

Dược lực học

Nhóm tác dụng dược lý: thuốc điều trị glôcôm, chẹn beta và co đồng tử.

Mã ATC: S01ED51.

Cơ chế tác dụng

Dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV có chứa hai hoạt chất: travoprost và timolol maleat. Hai thành phần này làm giảm áp lực nội nhãn (IOP) bằng các cơ chế tác dụng bổ sung cho nhau và tác dụng kết hợp dẫn tới làm giảm nhãn áp tốt hơn so với khi sử dụng từng thành phần đơn độc (tác dụng hiệp đồng).

Travoprost, một chất tương tự prostaglandin F_2a, là chất chủ vận đày đủ có tính chọn lọc cao và ái lực cao với thụ thể prostaglandin FP, và làm giảm áp lực nội nhãn bằng cách tăng thoát thủy dịch qua mạng lưới bè củng mạc và bồ đào củng mạc. Sự giảm nhãn áp ở người bắt đầu trong vòng khoảng 2 giờ sau khi nhỏ mắt và đạt tác dụng tối đa trong vòng 12 giờ. Việc giảm áp lực nội nhãn đáng kể có thể được duy trì trong khoảng thời gian hơn 24 giờ sau khi dùng một liều duy nhất.

Timolol là một tác nhân chẹn adrenergic không chọn lọc, không có hoạt tính cường giao cảm nội tại, ức chế trực tiếp cơ tim hoặc hoạt tính ổn định màng. Cơ chế tác dụng chính của nó tại mắt có liên quan tới giảm sự hình thành thủy dịch và tăng nhẹ sự thoát thủy dịch.

Tác dụng dược lực

Ngoài giảm áp lực nội nhãn, travoprost còn cho thấy tác dụng tăng lưu lượng máu ở đầu dây thần kinh thị giác dựa trên dữ liệu trên thỏ sau 7 ngày nhỏ mắt (1,4 μg, 1 lần/ngày).

Trên các tế bào giác mạc được nuôi cấy trên người và sau khi nhỏ mắt ở loài thỏ, dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV được bảo quản bằng polyquaternium-1 giảm tối thiểu độc tính trên bề mặt mắt so với thuốc nhỏ mắt được bảo quản bằng benzalkonium clorid.

Nghiên cứu lâm sàng

Trong một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng kéo dài 12 tháng ở bệnh nhân bị glôcôm góc mở hoặc tăng nhãn áp và áp lực nội nhãn ban đầu trung bình trong khoảng 25 đến 27 mmHg, tác dụng hạ áp lực nội nhãn trung bình của dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV khi dùng 1 lần/ngày vào buổi sáng là từ 8 đến 10 mmHg. Tác dụng giảm áp lực nội nhãn trung bình của dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV tương đương với latanoprost 0,005% kết hợp với timolol 0,5% đã được chứng minh qua tất cả các thời điểm tại tất cả các lần thăm khám.

Trong một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng trong vòng 3 tháng ở bệnh nhân bị glôcôm góc mở hoặc tăng nhãn áp và áp lực nội nhãn ban đầu trung bình trong khoảng 27 đến 30 mmHg, tác dụng hạ áp lực nội nhãn trung bình của dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV khi dùng 1 lần/ngày vào buổi sáng cao hơn đến 2 mmHg so với travoprost 0,004% dùng 1 lần/ngày vào buổi tối và cao hơn 2 đến 3 mmHg so với timolol 0,5% khi dùng 2 lần/ngày. Đã quan sát thấy sự giảm áp lực nội nhãn trung bình có ý nghĩa thống kê vào buổi sáng (8 giờ sáng - 24 giờ sau liều trước của dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV) so với travoprost 0,004% tại tất cả các lần thăm khám trong suốt quá trình nghiên cứu.

Trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng kéo dài 3 tháng ở bệnh nhân bị glôcôm góc mở hoặc tăng nhãn áp với áp lực nội nhãn ban đầu trung bình trong khoảng 23 đến 26 mmHg, tác dụng hạ áp lực nội nhãn trung bình của dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV khi dùng 1 lần/ngày vào buổi sáng là từ 7 đến 9 mmHg. Mặc dù thấp hơn về giá trị, sự giảm áp lực nội nhãn trung bình tương đương kết quả điều trị đạt được bởi liệu pháp điều trị kết hợp travoprost 0,004% dùng 1 lần/ngày vào buổi tối và timolol 0,5% dùng 1 lần/ngày vào buổi sáng.

Trong một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng trong 6 tuần ở bệnh nhân bị glôcôm góc mở hoặc tăng nhãn áp và áp lực nội nhãn ban đầu trung bình từ 24 đến 26 mmHg, tác dụng giảm áp lực nội nhãn trung bình của dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV (sử dụng chất bảo quản polyquaternium-1) khi dùng 1 lần/ngày vào buổi sáng là 8 mmHg và tương đương với dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV (sử dụng chất bảo quản benzalkoniumclorid).

Điều kiện tham gia nghiên cứu là giống nhau trong các nghiên cứu lâm sàng ở trên, trừ tiêu chí áp lực nội nhãn ban đầu và đáp ứng với liệu pháp điều trị hạ nhãn áp trước đó. Tiến triển lâm sàng khi sử dụng dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV ở cả nhóm bệnh nhân chưa dùng thuốc bao giờ và nhóm bệnh nhân đang dùng thuốc. Điều kiện tham gia nghiên cứu không bao gồm sự đáp ứng kém hiệu quả với đơn trị liệu. Dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV đã được dung nạp tốt và không quan sát thấy các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng.

Các nghiên cứu bổ sung ngẫu nhiên mù đôi hoặc mù đơn, có đối chứng đã được tiến hành ở trên 500 bệnh nhân glôcôm góc mở hoặc tăng nhãn áp được điều trị với Travoprost 0,004%/Timolol 0,5%. Nhiều nghiên cứu trong những nghiên cứu trên cho thấy tác dụng hạ áp lức nội nhãn của Travoprost 0,004%/Timolol 0,5% sau giai đoạn lọc sạch và chỉ ra rằng tác dụng hạ áp lực nội nhãn ban đầu thống nhất với các nghiên cứu chủ chốt miêu tả ở trên.

Dữ liệu có sẵn cho thấy dùng thuốc vào buổi tối có thể thuận lợi hơn cho việc làm giảm áp suất nội nhãn trung bình, cần cân nhắc đến sự thuận tiện của bệnh nhân và khả năng tuân thủ của họ khi khuyến cáo dùng thuốc vào buổi sáng so với buổi tối.

Dược động học

Hấp thu

Travoprost và timolol được hấp thu qua giác mạc. Travoprost là một tiền chất isopropyl ester được thủy phân nhanh trong giác mạc thành acid tự do có hoạt tính. Sau khi nhỏ dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV (sử dụng chất bảo quản polyquaternium-1) ngày một lần cho các đối tượng khỏe mạnh trong 5 ngày, nồng độ acid tự do của travoprost trong huyết tương ở dưới giới hạn định lượng 0,010 ng/ml trong phần lớn các mẫu. Đã quan sát thấy nồng độ có thể định lượng được của acid tự do trong một vài trường hợp trong vòng một giờ sau khi dùng thuốc, trong khoảng từ 0,010 đến 0,030 ng/ml. Cmax trung bình ở trạng thái ổn định của timolol là 1,34 ng/ml và Tmax là khoảng 0,69 giờ sau khi nhỏ dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV ngày một lần. Timolol có thời gian bán thải khoảng 4 giờ.

Phân bố

Travoprost dạng acid tự do có thể đo được trong thủy dịch sau vài giờ ở động vật và trong huyết tương người sau khi dùng thuốc 1 giờ. Timolol có thể đo được trong thủy dịch ở người sau khi dùng tại chỗ timolol và trong huyết tương sau 12 giờ dùng dung dịch
nhỏ mắt DUOTRAV tại chỗ.

Chất phóng xạ được tìm thấy trong sữa của chuột cống sau khi dùng liều đơn tiêm dưới da travoprost được đánh dấu phóng xạ. Nồng độ tối đa trong sữa quan sát thấy sau 6 giờ dùng thuốc, sau đó giảm xuống còn ít hơn 3% so với nồng đọ tối đa Cmax sau 24 giờ, tại thời điểm này nồng độ tương tự với nồng độ trong huyết tương của chuột mẹ.

Biến đổi sinh học

Chuyển hóa là cơ chế thanh thải chính cho cả travoprost và dạng acid tự do. Con đường chuyển hóa toàn thân đối với dạng acid tự do của travoprost giống với con đường chuyển hóa của prostaglandin F_2a nội sinh được đặc trưng bởi sự khử liên kết đôi 13-14, oxy hóa 15-hydroxyl thành dạng keton và phân cắt (3-oxy hóa mạch bên của acid carboxylic.

Timolol được chuyển hóa chủ yếu qua CYP2D6 theo hai con đường. Một đường tạo ra một mạch bên ethanolamin trên vòng thiadiazol và đường thứ hai tạo ra một mạch bên ethanolic trên nitơ morpholin và một mạch bên thứ hai tương tự với một nhóm carbonyl ngay cạnh nitơ. CYP2C19 có ít vai trò trong chuyển hóa timolol.

Thải trừ

Cả travoprost dạng acid tự do và timolol với các chất chuyển hóa đều thải trừ chủ yếu qua nước tiểu. Sau khi dùng travoprost được đánh dấu phóng xạ cho chuột cống, khoảng 95% liều được thải trừ trong vòng 24 giờ. Khoảng 75% liều được thải trừ qua phân và phần còn lại thải trừ qua nước tiểu. Ít hơn 2% liều travoprost nhỏ mắt tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng acid tự do. Sau khi dùng đường uống timolol được đánh dấu phóng xạ cho người tình nguyện, khoảng 72% liều được bài tiết trong vòng 84 giờ, với 66% được bài tiết trong nước tiểu và 6% trong phân. Khoảng 20% liều được bài tiết ở dạng không đổi trong nước tiểu, phần còn lại được bài tiết dưới dạng chất chuyển hóa.

Do travoprost dạng acid tự do có nồng độ rất thấp và nhanh chóng thải trừ khỏi huyết tương nên không thể xác định được thời gian bán thải. Timolol có thời gian bán thải khoảng 4 giờ.

Tuyến tính/không tuyến tính

Cả travoprost và timolol đều thể hiện dược động học tuyến tính sau khi nhỏ mắt khi dùng đơn độc hoặc dạng kết hợp.

Bệnh nhân nhi (dưới 18 tuổi)

Dược động học của dung dịch nhỏ mắt DUOTRAV với bệnh nhân nhi chưa được báo cáo.

Hệ gen dược lý

Nồng độ trong huyết tương cao hơn đã được phát hiện ở CYP2D6 PMs so với EMs. Kết quả tương tự đã đạt được sau khi dùng timolol nhỏ mắt.

Nghiên cứu tiền lâm sàng

Dữ liệu tiền lâm sàng của travoprost và timolol không phát hiện nguy hiểm đặc biệt nào đối với người dựa trên các nghiên cứu
thông thường về dược lý an toàn, độc tính của liều lặp lại, độc tính di truyền và khả năng gây ung thư. Độc tính sinh sản có hại và độc tính trên sự phát triển chỉ quan sát được ở động vật tại mức liều của travoprost tương tự mức liều lâm sàng. Đối với các nghiên cứu sinh sản (tham khảo Phụ nữ mang thai).

Các nghiên cứu về sinh sản trên chuột cống khi tiêm dưới da travoprost làm giảm đáng kể số lượng hoàng thể, bào thai có khả năng sống sốt và tăng sự mất phôi sớm sau khi làm tổ cũng như tỉ lệ tiêu thai sớm ở liều 10 μg/kg/ngày (gấp 250 lần liều nhỏ mắt tối đa khuyến cáo ở người 0.04 μg/kg/ngày dựa trên μg/kg).

Nồng độ không có tác dụng được xác định là 3 μg/kg/ngày (75 lần liều khuyến cáo tối đa ở người). Ngược lại, các nghiên cứu với
timolol trên chuột cống cho thấy không có tác dụng ở liều cao gấp 21.000 lần nồng độ toàn thân sau khi dùng liều nhỏ mắt tối đa được nhỏ mắt ở người.