Efexor XR 150mg trị trầm cảm, rối loạn lo âu (2 vỉ x 14 viên)

Thành phần

Viên nang chứa 150 mg venlafaxin (dạng muối hydroclorid).

Tá dược: Cellulose vi tinh thể; Hypromellose 2208,3cps; Hypromellose 2910,6 cps; Ethyl Cellulose 50 cps; Talc.

Công dụng (Chỉ định)

Điều trị các rối loạn trầm cảm chủ yếu.

Ngăn ngừa trầm cảm tái phát và trầm cảm tái diễn.

Điều trị các rối loạn lo âu toàn thể.

Điều trị rối loạn lo âu xã hội.

Điều trị các rối loạn hoảng loạn.

Cách dùng - Liều dùng

Viên nang giải phóng kéo dài nên được dùng cùng với thức ăn và nên dùng vào cùng một thời điểm mỗi ngày, uống nguyên viên nang cùng với nước, không chia nhỏ, bẻ, nhai hoặc hòa tan viên nang, hoặc có thể sử dụng bằng cách mở nang thuốc cẩn thận và rắc toàn bộ lượng thuốc có trong nang vào một thìa đầy nước sốt táo. Sau đó nuốt ngay lập tức hỗn hợp thuốc/thức ăn này, không nhai và uống tiếp một cốc nước để đảm bảo đã uống hết toàn bộ vi hạt.

Trừ trường hợp bệnh nhân mắc chứng rối loạn lo âu xã hội (SAD) (xem dưới đây), những bệnh nhân không đáp ứng với liều 75 mg/ngày có thể tăng liều với mức tăng 75 mg/ngày tới tối đa 225 mg/ngày. Việc tăng liều venlafaxin dạng giải phóng kéo dài có thể thực hiện sau khoảng thời gian 2 tuần hoặc dài hơn, nhưng khoảng cách giữa các lần tăng liều không được dưới 4 ngày.

Bệnh nhân dùng viên nén venlafaxin giải phóng tức thời có thể chuyển sang dùng viên nang venlafaxin giải phóng kéo dài với liều hàng ngày tương đương. Ví dụ, viên nén venlafaxin giải phóng tức thời 37,5 mg, dùng 2 lần/ ngày có thể thay thế bằng viên nang venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài, dùng 1 lần/ngày. Có thể chỉnh liều riêng cho từng bệnh nhân nếu cần thiết.

Các rối loạn trầm cảm chủ yếu

Liều khởi đầu được khuyến cáo của viên nang venlafaxin giải phóng kéo dài là 75 mg, dùng một lần trong ngày. Bệnh nhắn không đáp ứng với liều khởi đầu 75 mg/ngày có thể dùng liều tăng dần đến mức tối đa 225 mg/ngày.

Rối loạn lo âu toàn thể

Liều khởi đầu được khuyến cáo của viên nang venlafaxin giải phóng kéo dài là 75 mg, dùng một lần trong ngày. Bệnh nhân không đáp ứng với liều khởi đầu 75 mg/ngày có thể dùng liều tăng dần đến mức tối đa 225 mg/ngày. Cần lưu ý theo dõi và đánh giá bệnh nhân trong suốt quá trình điều trị.

Rối loạn lo âu xã hội

Liều khởi đầu được khuyến cáo của viên nang venlafaxin giải phóng kéo dài là 75 mg, dùng một lần trong ngày. Không có bằng chứng cho thấy tăng liều làm tăng hiệu quả điều trị của thuốc. Cần lưu ý theo dõi và đánh giá bệnh nhân trong suốt quá trình điều trị.

Rối loạn hoảng loạn

Liều được khuyến cáo của viên nang venlafaxin giải phóng kéo dài là 37,5 mg/ngày dùng trong 7 ngày. Sau đó nên tăng liều lên 75 mg/ngày. Bệnh nhân không đáp ứng với liều 75 mg/ngày có thể dùng liều tăng dần đến mức tối đa 225 mg/ngày. Cần lưu ý theo dõi và đánh giá bệnh nhân trong suốt quá trình điều trị.

Cách ngưng Venlafaxin

Khi ngừng điều trị bằng venlafaxin, nên giảm dần liều bất cứ lúc nào có thể (xem mục 4.4 và 4.8). Trong các thử nghiệm lâm sàng với viên nang venlafexin giải phóng kéo dài, quy trình giảm liều được thực hiện bằng cách giảm 75 mg/ngày, thời gian giữa các lần giảm liều là 1 tuần. Thời gian cần thiết để giảm liều phụ thuộc vào liều dùng, thời gian điều trị và đáp ứng của từng bệnh nhân.

Sử dụng thuốc cho bệnh nhân suy thận

Với bệnh nhân suy thận có mức lọc cầu thận (GFR) từ 10 đến 70 ml/phút, nên giảm từ 25% đến 50% tổng liều venlafaxin dùng hàng ngày.

Với bệnh nhân đang lọc máu, nên giảm 50% tổng liều hàng ngày của venlafaxin.

Do có sự thay đổi lớn về độ thanh thải giữa các bệnh nhân, cần cá thể hóa liều dùng cho từng đối tượng.

Sử dụng thuốc cho bệnh nhân suy giảm chức năng gan

Đối với bệnh nhân suy gan ở mức độ từ nhẹ đến trung bình, nên giảm 50% tổng liều venlafaxin hàng ngày. Ở một số bệnh nhân, có thể giảm hơn 50% liều venlafaxin.

Do có sự thay đổi lớn về độ thanh thải giữa các bệnh nhân, cần cá thể hóa liều dùng cho từng đối tượng.

Sử dụng thuốc cho trẻ em và thiếu niên

Chưa có đủ dữ liệu cho việc sử dụng venlafaxin ở bệnh nhân dưới 18 tuổi (xem mục 4.4 và 4.8).

Sử dụng thuốc trên bệnh nhân cao tuổi

Không có hiệu chỉnh liều đặc biệt nào được khuyến cáo dựa trên tuổi của bệnh nhân.

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

Mẫn cảm với venlafaxin hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Không dùng đồng thời venlafaxin với các thuốc ức chế enzym monoamin oxidase (MAOI). Chỉ được dùng venlafaxin ít nhất 14 ngày sau khi ngừng điều trị với MAOI. Khoảng cách này có thể rút ngắn lại trong trường hợp dùng các thuốc MAOI có hồi phục (xem thông tin kê đơn của các thuốc MAOI có hồi phục). Nên ngừng dùng venlafaxin ít nhất 7 ngày trước khi điều trị bằng các thuốc MAOI (xem mục 4.5).

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

Tự tử/có ý định tự tử hoặc bệnh cảnh lâm sàng xấu đi

Tất cả các bệnh nhân được điều trị bằng venlafaxin nên được theo dõi cẩn thận và quan sát chặt chẽ các dấu hiệu bệnh cảnh lâm sàng xấu đi và biểu hiện của ý định tự tử. Bệnh nhân, gia đình, và những người chăm sóc bệnh nhân cần được nhắc nhở luôn cảnh giác về sự xuất hiện các dấu hiệu lo âu, kích động, các cơn hoảng loạn, mất ngủ, bứt rứt, thái độ thù địch, hung hăng, bốc đồng, chứng nằm ngổi không yên (akathisia), hưng cảm nhẹ, hưng cảm, các thay đổi bất thường khác trong hành vi, triệu chứng trầm cảm xấu đi, và ý định tự sát, đặc biệt khi bắt đầu điều trị hoặc khi có bất kỳ thay đổi nào về liều hoặc chế độ liều. Nguy cơ tự tử bắt buộc phải được xem xét, đặc biệt ở những bệnh nhân trầm cảm, và nên dùng liều thấp nhất kèm theo giám sát bệnh nhân chặt chẽ để giảm nguy cơ quá liều (xem Mục 4.8).

Tự tử là một nguy cơ đã được xác định trong bệnh trầm cảm và một số rối loạn tâm thần khác, và bản thân các rối loạn này là yếu tố dự báo mạnh nguy cơ tự tử. Các phân tích gộp từ các thử nghiệm lâm sàng ngắn hạn có đối chứng với giả dược của các thuốc chống trầm cảm (thuốc ức chế tái thu hồi chọn lọc serotonin [SSRIs] và các thuốc khác) cho thấy các thuốc này làm tăng nguy cơ tự tử ở trẻ em, trẻ vị thành niên và thanh niên (từ 18 - 24 tuổi) bị trầm cảm nặng và các rối loạn tâm thần khác. Các nghiên cứu ngắn hạn không cho thấy có sự gia tăng nguy cơ tự tử ở bệnh nhân trên 24 tuổi dùng thuốc chống trầm cảm so với nhóm dùng giả dược; nguy cơ tự tử cũng giảm ở bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên dùng thuốc chống trầm cảm so với nhóm dùng giả dược.

Gãy xương

Nghiên cứu dịch tễ học cho thấy nguy cơ gãy xương tăng lên ở các bệnh nhân dùng thuốc ức chế tái thu hồi serotonin bao gồm cả venlafaxin. Cơ chế gây ra nguy cơ này hiện chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn.

Sử dung thuốc cho trẻ em và thiếu niên

Hiệu quả của thuốc trên bệnh nhân dưới 18 tuổi chưa được xác định rõ.

Nên theo dõi thường xuyên cân nặng và đo huyết áp cho trẻ em và thiếu niên sử dụng venlafaxin. Nên ngừng điểu trị bằng venlafaxin cho trẻ em và thiếu niên có huyết áp tăng cao liên tục. Nếu điều trị trong thời gỊan dài nên kiểm trạ nồng độ cholesterol huyết thanh của bệnh nhân (xem mục 4.2 và 4.8). Độ an toàn của thuốc khi dùng cho bệnh nhi dưới 6 tuổi chưa được đánh giá.

Các phản ứng tương tự hội chứng an thần kinh ác tính (NMS)

Tương tự các thuốc tác động trên hệ serotonergic khác, hội chứng serotonin hoặc các phản ứng tương tự hội chứng an thần kinh ác tính (Neuroleptic Malignant Syndrome - NMS) đe dọa đến tính mạng có thể xuất hiện trong quá trình điều trị bằng venlafaxin, đặc biệt khi sử dụng đồng thời với các thuốc serotonergic khác (bao gồm SSRIs, SNRIs và các triptan, fentanyl, dextromethorphan, tramadol, tapentadol, meperidin, methadon, pentazocin), hoặc với các thuốc làm giảm chuyển hóa serotonin (bao gồm MAOIs, xanh methylen), hoặc với các thuốc chống loạn thần, các thuốc đối kháng dopamin khác. Các triệu chứng của hội chứng serotonin có thể bao gồm thay đổi trạng thái tâm thần (ví dụ, kích động, ảo giác, và hôn mê), rối loạn hệ thần kinh tự động (ví dụ, nhịp tim nhanh, huyết áp không ổn định và tăng thân nhiệt), bất thường thần kinh cơ (ví dụ, tăng phản xạ, mất phối hợp) có kèm hoặc không kèm theo các triệu chứng tiêu hóa (ví dụ, buồn nôn, nôn và tiêu chảy). Hội chứng serotonin ở thể nặng có thể giống với hội chứng an thần kinh ác tính, bao gồm tăng thân nhiệt, cứng cơ, rối loạn hệ thần kinh tự động có thể có kèm theo sự thay đổi nhanh các dấu hiệu sinh tồn và thay đổi trạng thái tâm thần (xem mục 4.5).

Trong trường hợp dùng đồng thời venlafaxin với các thuốc khác có ảnh hưởng đến hệ dẫn truyền thần kinh liên quan đến serotonin và/hoặc dopamin, các bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ, đặc biệt khi bắt đầu điều trị và khi tăng liều.

Không khuyến cáo sử dụng đồng thời venlafaxin với tiền chất của serotonin (như các chế phẩm bổ sung tryptophan).

Glaucom góc đóng

Giãn đồng tử có thể xuất hiện khi dùng venlafaxin. Các bệnh nhân bị tăng nhãn áp hoặc các bệnh nhân có nguy cơ glaucom góc đóng cấp tính cần phải được theo dõi chặt chẽ.

Hệ tim mạch

Venlafaxin chưa được đánh giá trên bệnh nhân có tiền sử gần đây bị nhồi máu cơ tim hoặc bệnh tim không ổn định, cần thận trọng khi dùng venlafaxin cho các bệnh nhân này.

Tăng huyết áp phụ thuộc liéu dùng đã được ghi nhận trên một số bệnh nhân dùng venlafaxin. Các trường hợp tăng huyết áp cần điều trị ngay đã được ghi nhận trong quá trình theo dõi sau khi thuốc đã lưu hành trên thị trường. Các bệnh nhân cần điều trị venlafaxin được khuyên cáo kiểm tra huyết áp, cũng như cần khảo sát kĩ tiền căn tăng huyết áp của bệnh nhân trước đây. Cần thận trọng cho bệnh nhân có các bệnh tiềm ẩn có thể nặng thêm do huyết áp tăng.

Có thể xuất hiện tình trạng tăng nhịp tim, đặc biệt khi dùng ở liều cao. Cần thận trọng khi dùng thuốc cho các bệnh nhân có bệnh lý tiềm ẩn có thể nặng lên do nhịp tim tăng. Các trường hợp kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh (TdP), nhịp nhanh thất và đột tử đã được báo cáo trong quá trình lưu hành thuốc. Phần lớn các báo cáo đều xảy ra do sử dụng thuốc quá liều hoặc trên những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ khác gây kéo dài khoảng QT/xoắn đỉnh. Do đó venlafaxin nên được sử dụng thận trọng trên những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ gây kéo dài khoảng QT.

Co giật

Các cơn co giật có thể xuất hiện khi điều trị bằng venlafaxin. Tương tự các thuốc chống trầm cảm khác, nên thận trọng khi dùng venlafaxin cho bệnh nhân có tiền sử co giật.

Hưng cảm/Hưng cảm nhẹ

Hưng cảm/Hưng cảm nhẹ có thể xuất hiện trên một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân bị rối loạn tâm thần dùng các thuốc chống trầm cảm, bao gồm cả venlafaxin. Tương tự các thuốc chống trầm cảm khác, nên thận trọng khi sử dụng venlafaxin cho bệnh nhân có tiền sử bản thân hoặc gia đình có rối loạn lưỡng cực.

Hung hãn

Thái độ hung hãn có thể xuất hiện trên một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân dùng thuốc chống trầm cảm, bao gồm cả bệnh nhân điều trị bằng venlafaxin, trong trường hợp này nên giảm liều hoặc ngừng dùng thuốc. Tương tự các thuốc chống trầm cảm khác, nên thận trọng khi dùng venlafaxin cho bệnh nhân có tiền sử thái độ hung hăng, gây hấn trước đây.

Hạ natri máu

Các trường hợp hạ natri máu và/hoặc hội chứng bài tiết không hợp lý hormon chống bài niệu (SIADH) có thể xuất hiện khi dùng venlafaxin, thường gặp trên bệnh nhân mất nước hoặc giảm thể tích tuần hoàn. Các bệnh nhân cao tuổi, bệnh nhân dùng thuốc lợi tiểu và bệnh nhân bị giảm thể tích phân bố do các nguyên nhân khác có thể có nguy cơ hạ natri máu cao hơn.

Chảy máu

Các thuốc ức chế thu hồi serotonin có thể ảnh hưởng đến sự kết tập tiểu cẩu.

Đã có các báo cáo về hiện tượng chảy máu bất thường khi dùng venlafaxin, từ xuất huyết da, niêm mạc và xuất huyết tiêu hóa đến các xuất huyết có thể đe dọa đến tính mạng.

Tương tự các thuốc ức chế tái thu hồi serotonin khác, nên sử dụng thận trọng venlafaxin cho các bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết, bao gồm các bệnh nhân đang dùng các thuốc chống đông và các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu.

Giảm cân

Độ an toàn và hiệu quả khi kết hợp venlafaxin với các thuốc giảm cân, bao gồm phentermin, chưa được xác định chắc chắn. Dùng đồng thời venlafaxin hydrodorid và các thuốc giảm cân không được khuyến cáo. Venlafaxin hydroclorid không được chỉ định sử dụng đơn độc hay phối hợp với các thuốc khác để giảm cân.

Cholesterol huyết thanh

Tăng cholesterol huyết thanh có ý nghĩa lâm sàng được ghi nhận trên 5,3% bệnh nhân điều trị bằng venlafaxin và 0% ở nhóm bệnh nhân dùng giả dược trong ít nhất 3 tháng trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng với giả dược. Nên đo nồng độ cholesterol huyết thanh trọng quá trình điều trị dài ngày.

Các tác dụng khi ngưng thuốc được biết rõ thường xảy ra khi dùng thuốc chống trầm cảm, do đó với bất cứ dạng bào chế nào của venlafaxin, cần giảm dần liều khi ngưng thuốc và theo dõi bệnh nhân cẩn thận (xem mục 4.2 và 4.8).

Lạm dụng và Phụ thuộc thuốc

Các nghiên cứu lâm sàng không cho thấy bằng chứng xuất hiện sự lệ thuộc thuốc, dung nạp thuốc, hoặc cần tăng liều theo thời gian.

Các nghiên cứu in vitro cho thấy venlafaxin hầu như không có ái lực với các receptor opiat, benzodiazepin, phencyclidin (PCP), hoặc acid N-methyl-D-aspartic (NMDA). Venlafaxin không có tác dụng kích thích thần kinh trung ương các loài gặm nhấm. Trong các nghiên cứu trên động vật linh trưởng, venlafaxin không làm tăng hoặc giảm nguy cơ nghiện thuốc. Nghiên cứu tự sử dụng trên khỉ cho thấy việc tự sử dụng venlafaxin qua đường tĩnh mạch của động vật thực nghiệm.

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Bảng Tác dụng không mong muốn của thuốc

Bảng sau đây liệt kê các tác dụng không mong muốn của thuốc phân loại theo Hệ Cơ quan (System Organ Class - SOC) và theo phân loại tần suất của Hội đồng các tổ chức Y khoa quốc tế (Council for International Organizations of Medical Sciences - CIOMS) theo thứ tự giảm dần mức độ nghiêm trọng đối với mỗi bậc phân loại.

*ADR xác định được sau khi đưa thuốc ra thị trường

§Tần suất ADR được ước tính bằng \"Quy tắc 3\"

Các triệu chứng sau đây đã được báo cáo có liên quan đến việc ngừng dùng thuốc đột ngột hoặc giảm liều, hoặc điều trị với liều giảm dần: hưng cảm nhẹ, lo âu, kích động, căng thẳng, nhầm lẫn, mất ngủ hoặc rối loạn giấc ngủ, mệt mỏi, buồn ngủ, dị cảm, chóng mặt, co giật, nhức đầu, chóng mặt, đau đầu, các triệu chứng giống như cúm, ù tai, mất phối hợp và thăng bằng, run, đổ mồ hôi, khô miệng, chán ăn, tiêu chảy, buồn nôn và nôn. Trong nghiên cứu trước khi đưa thuốc ra thị trường, phần lớn các phản ứng ngừng dùng thuốc thường nhẹ và tự khỏi mà không cần điều trị.

Bệnh nhi

Nhìn chung, các tác dụng không mong muốn gặp phải với venlafaxin (trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng giả dược) trên trẻ em và thiếu niên (từ 6 - 17 tuổi) tương tự như các tác dụng gặp phải trên người lớn. Tương tự trên người lớn, chán ăn, giảm cân, tăng huyết áp và tăng cholesterol huyết thanh là những phản ứng đã được quan sát thấy (xem mục 4.4 và 4.8).

Việc xuất hiện ý định tự tử đã được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhi. Cũng có các báo cáo về sự gia tăng thái độ thù địch, đặc biệt là các rối loạn trầm cảm nặng, gây hại cho bản thân bệnh nhi.

Đặc biệt, các tác dụng không mong muốn sau đây đã được quan sát thấy trên bệnh nhi: đau bụng, kích động, khó tiêu, xuất huyết
da, chảy máu cam và đau cơ.

Tương tác với các thuốc khác

Các chất ức chế enzym monoamin oxidase (MAOI)

Các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng đã được ghi nhận trên các bệnh nhân vừa ngừng dùng MAOI và bắt đầu dùng venlafaxin, hoặc vừa ngừng điều trị bằng venlafaxin để bắt đẩu dùng MAOI (xem mục 4.3). Những phản ứng này đã bao gồm run, rung giật cơ, toát mồ hôi, buồn nôn, nôn, đỏ bừng, chóng mặt và tăng thân nhiệt với các dấu hiệu tương tự như hội chứng an thần kinh ác tính, co giật, và tử vong.

Các thuốc tác dụng trên thần kỉnh trung ương

Nguy cơ khi sử dụng venlafaxin kết hợp với các thuốc tác dụng trên thần kinh trung ương khác chưa được đánh giá một cách có hệ thống. Do đó, cần thận trọng khi dùng venlafaxin kết hợp với các thuốc tác dụng trên thần kinh trung ương khác.

Hội chứng serotonin

Tương tự các thuốc serotonergic khác, hội chứng serotonin, một tình trạng có khả năng đe dọa đến tính mạng, có thể xuất hiện khi điều trị bằng venlafaxin, đặc biệt khi dùng cùng các thuốc ảnh hưởng đến hệ dẫn truyền thần kinh serotonergic (bao gồm các triptan, SSRIs, các thuốc SNRIs khác, lithium, sibutramin, fentanyl và các dẫn chất, tramadol, dextromethorphan, tapentadol, meperidin, methadon, pentazocin, hoặc St. John\'s Wort [Hypericum perforatum]), hoặc với các thuốc làm giảm chuyển hóa serotonin (như MAOI, bao gồm linezolid [kháng sinh ức chế MAO không chọn lọc có hồi phục] và xanh methylen); hoặc với tiền chất của serotonin (như các chế phẩm bổ sung tryptophan) (xem mục 4.3 và 4.4).

Nếu trên lâm sàng cần dùng đồng thời venlafaxin và một thuốc SSRI, thuốc SNRI hoặc một chất chủ vận receptor 5-hydroxytryptamin (triptan), bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận, đặc biệt trong giai đoạn bắt đầu điều trị và khi tăng liều. Sử dụng đồng thời venlafaxin với các tiền chất của serotonin như các chế phẩm bổ sung tryptophan không được khuyến cáo (xem mục 4.4)

Các thuốc gây kéo dài khoảng QT

Nguy cơ kéo dài khoảng QT và/hoặc loạn nhịp thất (ví dụ: xoắn đỉnh) tăng lên khi sử dụng đồng thời venlafaxin và các thuốc cũng gây kéo dài khoảng QT (ví dụ: thuốc chống loạn thần và kháng sinh) (xem mục 4.4)

Indinavir

Nghiên cứu dược động học khi dùng venlafaxin cùng với indinavir cho thấy diện tích dưới đường cong (AUC) của indinavir giảm 28% và Cmax giảm 36%. Indinavir không ảnh hưởng đến dược động học của venlafaxin và O-desmethylvenlafaxin (ODV). Ý nghĩa trên lâm sàng của tương tác này chưa được biết rõ.

Ethanol

Venlafaxin đã được chứng minh không làm tăng sự suy giảm tâm thần và kỹ năng vận động gây ra bởi ethanol. Tuy nhiên, giống như tất cả các thuốc tác dụng trên thần kinh trung ương, bệnh nhân được khuyên không nên uống rượu trong khi dùng venlafaxin.

Haloperidol

Nghiên cứu dược động học cho thấy độ thanh thải đường uống của haloperidol giảm 42%, diện tích dưới đường cong tăng 70%, C_max tăng 88%, nhưng không làm thay đổi thời gian bán thải của haloperidol. Cần cân nhắc điều này khi bệnh nhân được điều trị đồng thời bằng haloperidol và venlafaxin.

Cimetidin

Ở trạng thái ổn định, cimetidin ức chế sự chuyển hóa qua gan lần đầu của venlafaxin, tuy nhiên, cimetidin không ảnh hưởng đến dược động học của ODV. Tác dụng dược lý của venlafaxin cùng với ODV được dự kiến chỉ tăng nhẹ ở đa số các bệnh nhân. Ở các bệnh nhân cao tuổi hoặc bệnh nhân rối loạn chức năng gan, tương tác này có thể rõ rệt hơn.

Imipramin

Venlafaxin không làm ảnh hưởng đến dược động học của imipramin và 2-OH-imipramin.Tuy nhiên, AUC, C_max và C_max của desipramin tăng khoảng 35% khi có mặt venlafaxin. AUC của 2-OH-desipramin tăng khoảng 2,5 đến 4,5 lắn. Imipramin không ảnh hưởng đến dược động học của venlafaxin và ODV. Cần cân nhắc điều này khi bệnh nhân đuợc điều trị đồng thời với imipramin và venlafaxin.

Ketoconazol

Nghiên cứu dược động học với ketokonazol trên bệnh nhân chuyển hóa bình thường (EM) và bệnh nhân chuyển hóa kém (PM) qua CYP2D6 cho thấy nồng độ của cả venlafaxin và ODV trong huyết tương cao hơn sau khi uống ketokonazol. C_max của venlafaxin tăng khoảng 26% trên bệnh nhân chuyển hóa bình thường và 48% trên bệnh nhân chuyển hóa kém. C_max của ODV tăng 14% trên bệnh nhân chuyển hóa bình thường và 29% trên bệnh nhân chuyển hóa kém. AUC của venlafaxin tăng 21% trên bệnh nhân chuyển hóa bình thường và 70% trên bệnh nhân chuyển hóa kém. Giá trị AUC của ODV tăng 23% và 33% tương ứng trên bệnh nhân chuyển hóa bình thường và bệnh nhân chuyển hóa kém (xem mục 4.5, Khả năng Ảnh hưởng của các thuốc khác tới Venlafaxin).

Metoprolol

Nghiên cứu tương tác dược động học trên người tình nguyện khỏe mạnh dùng đồng thời venlafaxin (50 mg mỗi 8h trong 5 ngày) và metoprolol (100 mg/ngày trong 5 ngày) cho thấy nồng độ metoprolol huyết tương tăng khoảng 30% - 40% trong khi nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính là α-hydroxymetoprolol trong huyết tương không thay đổi.Trong nghiên cứu này, venlafaxin làm giảm tác dụng hạ huyết áp của metoprolol. Ý nghĩa lâm sàng của kết quả này trên bệnh nhân tăng huyết áp chưa được biết rõ.

Metoprolol không làm thay đổi dược động học của venlafaxin hay ODV, dẫn chất chuyển hóa có hoạt tính của thuốc này. Cần thận trọng khi sử dụng đồng thời venlafaxin và metoprolol.

Risperidon

Venlafaxin làm tăng AUC của risperidon khoảng 32% nhưng không làm thay đổi có ý nghĩa các thông số dược động học của các thành phần có hoạt tính (risperidon và 9-hydroxyperidon). Ý nghĩa lâm sàng của tương tác này chưa được biết rõ.

Diazepam

Diazepam không làm ảnh hưởng đến dược động học của venlafaxin hoặc ODV. Venlafaxin không làm ảnh hưởng đến dược động học và dược lực học của diazepam và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó là desmethyldiazepam.

Lithium

Dược động học ở trạng thái ổn định của venlafaxin và ODV không bị ảnh hưởng khi dùng cùng lithium. Venlafaxin không ảnh hưởng đến dược động học của lithium (Xem mục ở trên, thuốc tác dụng trên thần kinh trung ương).

Các thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương

Venlafaxin liên kết với protein huyết tương với tỷ lệ không cao (27%); do đó, khi dùng venlafaxin cho bệnh nhân đang uống một thuốc khác có tỷ lệ kết hợp với protein huyết tương cao có thể sẽ không làm tăng nồng độ tự do của thuốc đó.

Các thuốc chuyển hóa qua isoenzym cytochrom P450

Các nghiên cứu cho thấy venlafaxin ức chế tương đối yếu CYP2D6. Venlafaxin không ức chế CYP3A4, CYP1A2 và CYP2C9 in vitro. Kết quả này được khẳng định lại trên các nghiên cứu in vivo với các thuốc sau: alprazolam (CYP3A4), caffein (CYP1A2), carbamazepin (CYP3A4), diazepam, (CYP3A4 và CYP2C19), và tolbutamid (CYP2C9).

Khả năng ảnh hưởng của các thuốc khác tới venlafaxin

Venlafaxin được chuyển hóa qua CYP2D6 và CYP3A4. Venlafaxin được chuyển hóa chủ yếu thành chất chuyển hóa có hoạt tính, ODV qua hệ thống enzym cytochrom P450 CYP2D6. Chuyển hóa qua CYP3A4 là con đường chuyển hóa phụ của venlafaxin.

Các chất ức chế CYP2D6

Dùng đồng thời venlafaxin và các chất ức chế CYP2D6 có thể làm giảm chuyển hóa venlafaxin thành ODV, làm tăng nồng độ venlafaxin trong huyết tương và giảm nổng độ của ODV. Do venlafaxin và ODV cùng là các chất có tác dụng dược lý nên không cần thiết phải hiệu chỉnh liều khi dùng venlafaxin với các chất ức chế CYP2D6.

Các chất ức chế CYP3A4

Dùng đồng thời venlafaxin và các chất ức chế CYP3A4 có thể làm tăng nồng độ venlafaxin và ODV (xem mục 4.5). Do đó, cần thận trọng khi kết hợp venlafaxin với chất ức chế CYP3A4.

Các chất ức chế CYP2D6 và CYP3A4

Chưa có nghiên cứu nào về việc dùng đồng thời venlafaxin với các thuốc ức chế CYP2D6 và CYP3A4, các enzym chính tham gia vào quá trình chuyển hóa venlafaxin. Tuy nhiên, việc kết hợp này có thể làm tăng nồng độ venlafaxin trong huyết tương. Do đó, cần chú ý khi kết hợp venlafaxin với bất cứ thuốc nào ức chế đồng thời hệ thống 2 enzym này.

Liệu pháp choáng điện

Chưa có các dữ liệu lâm sàng về hiệu quả thu được khi kết hợp liệu pháp choáng điện với venlafaxin.

Tương tác thuốc - xét nghiệm

Xét nghiệm sàng lọc miễn dịch nước tiểu cho kết quả dương tính giả với PCP và amphetamin đã được báo cáo trên bệnh nhân dùng venlafaxin. Kết quả này có thể do các test sàng lọc kém đặc hiệu. Kết quả dương tính giả cũng có thể gặp sau một vài ngày ngừng dùng venlafaxin. Các thử nghiệm để khẳng định lại, như sắc ký khí hoặc phương pháp khối phổ sẽ giúp phân biệt venlafaxin với PCP và amphetamin.

Quá liều

Sau khi thuốc được đưa ra thị trường, đã có báo cáo về việc quá liều venlafaxin khi dùng kết hợp với rượu và/hoặc các loại thuốc khác. Các biểu hiện được báo cáo nhiều nhất khi quá liều bao gồm nhịp tim nhanh, thay đổi cấp độ ý thức (từ buồn ngủ đến hôn mê), giãn đồng tử, co giật và nôn. Các biểu hiện khác được báo cáo bao gồm thay đổi trên điện tâm đổ (ví dụ, kéo dài khoảng QT, block nhánh, kéo dài khoảng QRS), nhịp nhanh thất, nhịp tim chậm, hạ huyết áp, chóng mặt, và tử vong.

Các nghiên cứu hồi cứu đã được công bố cho thấy việc quá liều venlafaxin có thể liên quan đến sự gia tăng nguy cơ tử vong so với quá liều các thuốc chống trầm cảm SSRI, nhưng nguy cơ này thấp hơn so với các thuốc chống trầm cảm ba vòng. Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy các bệnh nhân được điều trị bằng venlafaxin có nhiều yếu tố nguy cơ tự tử hơn so với bệnh nhân dùng SSRI.

Những kết quả suy ra được khi quan sát thấy sự gia tăng nguy cơ các biến cố đe doạ tính mạng có liên quan đến độc tính khi quá liều của venlafaxin so với các yếu tố liên quan của bệnh nhân đang điều trị bằng venlafaxin còn chưa rõ ràng. Nên kê đơn venlafaxin với liều nhỏ nhất kết hợp với theo dõi chặt bệnh nhân để giảm nguy cơ quá liều.

Các biện pháp điều trị được khuyến cáo

Thực hiện các biện pháp hỗ trợ và điều trị triệu chứng; phải theo dõi nhịp tim và dấu hiệu sinh tồn quan trọng.

Khi có nguy cơ bị sặc, không nên kích thích gây nôn.

Có thể chỉ định rửa dạ dày ngay sau khi uống quá liều hoặc ở những bệnh nhân có triệu chứng.

Sử dụng than hoạt cũng có thể hạn chế sự hấp thu thuốc.

Lợi tiểu cưỡng bức, thẩm phân máu, truyền máu và thay máu không có tác dụng.

Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho venlafaxin.

Lái xe và vận hành máy móc

Venlafaxin không ảnh hưởng đến tâm thần vận động, nhận thức hoặc việc thực hiện các hành động phức tạp trên người tình nguyện khỏe mạnh. Tuy nhiên, bất cứ các thuốc tâm thần nào cũng có thể làm suy giảm khả năng phán đoán, suy nghĩ và kỹ năng vận động.

Do đó, bệnh nhân nên thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc nguy hiểm.

Thai kỳ và cho con bú

Độ an toàn của venlafaxin khi dùng cho phụ nữ có thai chưa được thiết lập. Chỉ nên dùng venlafaxin cho phụ nữ có thai khi lợi ích vuợt trội so với nguy cơ có thể gặp phải. Nếu dùng venlafaxin cho đến khi sinh hoặc sát ngày sinh, ảnh hưởng của việc ngừng dùng thuốc trên trẻ sơ sinh cần được cân nhắc. Một số trẻ sơ sinh phơi nhiễm với venlafaxin trong giai đoạn muộn trong ba tháng cuối của thai kỳ có thể xuất hiện các biến chứng đòi hỏi phải cho ăn qua ống thông, hỗ trợ hô hấp hoặc kéo dài thời gian nằm viện. Các biến chứng này có thể xuất hiện ngay sau khi sinh.

Khi cho chuột cống uống venlafaxin trong thời gian có thai và cho con bú, thấy có sự giảm trọng lượng chuột con, tăng tỷ lệ chuột chết non và tỷ lệ chết của chuột con trong 5 ngày đầu cho bú khi bắt đẩu dùng thuốc trong thời kỳ mang thai và tiếp tục cho đến khi cai sữa. Nguyên nhân tử vong chưa được biết rõ. Các tác dụng này xuất hiện ở liều 375 mg venlafaxin, gấp 10 lần liều hằng ngày cho người (tính theo mg/kg) hoặc 2,5 lần (tính theo mg/m2) liều dùng trên người. Liều không gây ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong của chuột cống non gấp 1,4 lần liều dùng trên người tính theo mg/kg thể trọng hoặc 0,25 lần liều trên người tính theo mg/m2. Venlafaxin và ODV được bài tiết qua sữa mẹ, do đó cần quyết định không cho con bú hoặc ngừng dùng venlafaxin.

Bảo quản

Bảo quản trong bao bì gốc.

Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30°C.

Bảo quản venlafaxin trong bao bì đóng kín.

Quy cách đóng gói

Hộp 2 vỉ x 14 viên nang.

Hạn dùng

Dược lý

Thuốc ức chế tái thu hồi serotonin và norepinephrin (SNRI)

Thuốc chống trầm cảm

Thuốc điều trị lo âu

Mã ATC: N06AX16

Dược lực học

Venlafaxin và chất chuyển hóa có hoạt tính, ODV là các chất ức chế mạnh sự tái thu hồi serotonin và norepinephrin và cũng ức chế yếu sự tái thu hồi dopamin.Tác dụng chống trầm cảm của venlafaxin được cho là do khả năng tác dụng trên hoạt động dẫn truyền thần kinh ở hệ thần kinh trung ương. Venlafaxin và ODV không có ái lực với receptor muscarinic, histaminergic hoặc α-adrenergic in vitro. Tác dụng tại các receptor này có thể liên quan đến các tác dụng khác đã thấy ở các thuốc chống trầm cảm khác như tác dụng kháng cholin, tác dụng an thần và tác dụng trên hệ tim mạch.Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng trên các loài gặm nhấm, venlafaxin đã cho thấy tác dụng chổng trầm cảm và tác dụng giải lo âu, và làm tăng khả năng nhận thức.

Các rối loạn trầm cảm chủ yếu

Nghiên cứu về hiệu quả của viên nang giải phóng kéo dài venlafaxin trong điều trị các rối loạn trầm cảm chủ yếu đã được thực hiện trong hai nghiên cứu ngắn hạn, có đối chứng dùng giả dược. Nhóm bệnh nhân của cả hai thử nghiệm lâm sàng này bao gồm các bệnh nhân ngoại trú có các rối loạn trầm cảm nặng theo tiêu chuẩn chẩn đoán DSM lll-R hoặc DSM-IV. Nghiên cứu đầu tiên so sánh venlafaxin giải phóng kéo dài 75 đến 150 mg/ngày, venlafaxin giải phóng tức thời 75 đến 150 mg/ngày và nhóm dùng giả dược trong 12 tuần. Venlafaxin giải phóng kéo dài có tác dụng vượt trội hơn so với nhóm giả dược bắt đầu từ tuần điều trị thứ 2 tính trên tổng điểm trầm cảm Hamilton (HAM-D) và điểm thành phần HAM-D Depressed Mood Item, bắt đẩu từ tuần điều trị thứ 3 trên tổng điểm tính theo thang Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) và ở tuần thứ 4 theo thang điểm Clinical Global Impressions (CGI) Severity of Illness Scale. Tác dụng này được duy trì cho đến hết thời gian điều trị. Venlafaxin giải phóng kéo dài cũng cho thấy có hiệu quả hơn rõ rệt so với venlafaxin giải phóng tức thời ở tuần thứ 8 và tuẩn thứ 12 trên tổng điểm HAM-D và điểm CGI Severity of Illness Scale và ở tuần thứ 12 trên tất cả các tiêu chí đánh giá.

Nghiên cứu thứ hai so sánh hiệu quả điều trị của venlafaxin giải phóng kéo dài liều từ 75 đến 225 mg/ngày với nhóm dùng giả dược trong hơn 8 tuần. Sự cải thiện duy trì so với giả dược được ghi nhận bắt đấu từ tuần thứ 2 trên thang điểm CGI Severity of Illness scale, bắt đầu vào tuần thứ 4 trên điểm HAM-D toàn phần và MADRS toàn phần, và bắt đẩu vào tuần thứ 3 trên điểm Depressed Mood Item.

Rối loạn lo âu toàn thể

Hiệu quả của venlafaxin giải phóng kéo dài trong điều trị rối loạn lo âu toàn thể (GAD) đã được thiết lập trong 2 nghiên cứu ngắn hạn (8 tuần) với liều cố định và có đối chứng với giả dược, một nghiên cứu dài hạn (6 tháng), liều cố định, có đối chứng với giả dược và một nghiên cứu dài hạn (6 tháng), liều thay đổi, có đối chứng với giả dược trên bệnh nhân ngoại trú có rối loạn lo âu toàn thể theo tiêu chuẩn chẩn đoán DSM-IV.

Một nghiên cứu ngắn hạn đánh giá venlafaxin liều 75, 150 và 225 mg/ngày so với nhóm dùng giả dược, kết quả cho thấy venlafaxin liều 225 mg/ngày có hiệu quả hơn giả dược tính trên tổng điểm Hamilton Rating Scale for Anxiety (HAM-A), trên cả 2 điểm thành phần lo âu HAM-A và căng thẳng, cũng như trên thang CGI.

Trong khi cũng có bằng chứng cho thấy venlafaxin ở liều 75 và 150 mg/ngày có tác dụng vượt trội hơn so với giả dược, những mức liều này không phải luôn có hiệu quả như ở mức liều cao nhất.

Trong nghiên cứu ngắn hạn thứ hai đánh giá tác dụng của venlafaxin giải phóng kéo dài ở liều 75 và 150 mg/ngày so với nhóm dùng giả dược cho thấy ở cả hai mức liều này, thuốc có hiệu quả cao hơn so với giả dược; tuy nhiên liều 75 mg/ngày có hiệu quả đồng nhất hơn so với mức liều 150 mg/ngày. Hai nghiên cứu dài hạn (tiến hành trong 6 tháng), một nghiên cứu sử dụng mức liều 37,5; 75 và 150 mg/ngày và một nghiên cứu khác đánh giá mức liều từ 75 đến 225 mg/ngày, cho thấy ở mức liều 75 mg hoặc cao hơn có hiệu quả rõ rệt hơn so với giả dược trên tổng điểm Hamilton Rating Scale for Anxiety (HAM-A), trên cả 2 điểm thành phần lo âu HAM-A và căng thẳng, cũng như trên thang CGI sau thời gian điều trị ngắn hạn (tuần thứ 8) và dài hạn (tháng thứ 6).

Dược động học

Hấp thu

Ít nhất 92% venlafaxin được hấp thu sau khi uống liều đơn venlafaxin giải phóng tức thời. Sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc từ 40% đến 45% do chuyển hóa trước khi xâm nhập vào tuần hoàn chung. Trong nghiên cứu liều đơn với liều venlafaxin giải phóng tức thời từ 25 mg đến 150 mg, nồng độ đỉnh (C_max) trung bình trong huyết tương đạt được từ 37 đến 163 mg/mL tương ứng và đạt được trong vòng 2,1 đến 2,4 giờ (t_max). Sau khi uống viên nang venlafaxin giải phóng kéo dài, nồng độ đỉnh trong huyết tương của venlafaxin và ODV đạt được sau khoảng 5,5 và 9 giờ tương ứng. Sau khi uống viên nang venlafaxin giải phóng tức thời, nồng độ đỉnh trong huyết tương của venlafaxin và ODV đạt được sau khoảng 2 giờ và 3 giờ tương ứng. Viên nang venlafaxin giải phóng kéo dài và viên nén venlafaxin giải phóng tức thời có mức độ hấp thu tương tự nhau.

Phân bố

Nồng độ ở trạng thái ổn định của cả venlafaxin và ODV trong huyết tương đạt được trong vòng 3 ngày khi điều trị liều lặp lại với venlafaxin giải phóng tức thời. Cả 2 chất đều có dược động học tuyến tính ở khoảng liều 75 đến 450 mg/ngày khi uống 8 giờ một lần. Venlafaxin và ODV gắn với protein huyết tương tương ứng khoảng 27% và 30%. Do sự kết hợp với protein huyết tương không phụ thuộc vào nồng độ thuốc lên đến 2,215 và 500 ng/mL tương ứng, venlafaxin và ODV đều ít có khả năng gây tương tác liên quan đến việc tranh chấp liên kết với protein huyết tương với các thuốc khác. Thể tích phân bố của venlafaxin ở nồng độ ổn định là 4,4 ± 1,9 L/kg sau khi tiêm tĩnh mạch.

Chuyển hóa

Venlafaxin bị chuyển hóa mạnh ở gan. Các nghiên cứu in vivo và in vitro cho thấy venlafaxin bị chuyển hóa thành chất có hoạt tính chủ yếu là ODV qua hệ thống isoenzym P450 CYP2D6. Các nghiên cứu in vivo và in vitro cho thấy venlafaxin bị chuyển hóa một phần nhỏ thành dẫn chát N-desmethylyenlafaxin, chất chuyển hóa có hoạt tính kém hơn, thông qua CYP3A4. Mặc dù hoạt tính tương đối của enzym CYP2D6 có thể khác nhau giữa các bệnh nhân, không cần thiết phải hiệu chỉnh liều venlafaxin cho các bệnh nhân này. Giá trị diện tích dưới đường cong (AUC) của thuốc và sự biến thiên nồng độ trong huyết tương của venlafaxin và ODV là tương tự nhau sau khi dùng mức liều hàng ngày tương đương với chế độ liều dùng hai lần hoặc ba lần một ngày venlafaxin dạng giải phóng tức thời.

Thải trừ

Venlafaxin và chất chuyển hóa của nó được bài tiết chủ yếu qua thận. Khoảng 87% liều của venlafaxin được tìm thấy trong nước tiểu trong vòng 48 giờ dưới dạng venlafaxin không đổi (5%), ODV không liên hợp (29%), ODV liên hợp (26%) hoặc các chất chuyển hóa thứ yếu không có hoạt tính khác (27%).

Ảnh hưởng của thức ăn

Thức ăn không làm ảnh hưởng đến sự hấp thu của venlafaxin hoặc sự hình thành của ODV.

Bênh nhân suy gan

Dược động học của venlafaxin và ODV bị thay đổi có ý nghĩa trên một số bệnh nhân bị xơ gan còn bù (suy gan ở mức độ trung bình) sau khi uống liều đơn venlafaxin. Trên những bệnh nhân suy gan, thanh thải huyết tương trung bình của venlafaxin và ODV giảm khoảng 30 đến 33% và thời gian bán thải trung bình kéo dài gấp 2 lần hoặc hơn so với các bệnh nhân có chức năng gan bình thường.

Trong một nghiên cứu thứ hai, venlafaxin được dùng đường uống và đường tiêm tĩnh mạch trên đối tượng bệnh nhân bình thường (n=21) và trên bệnh nhân suy gan nhẹ Child-Pugh A (n=8) và bệnh nhân suy gan trung bình Child-Pugh B (n=11). Sinh khả dụng đường uống trên bệnh nhân suy gan cao gấp đôi so với sinh khả dụng của thuốc trên bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Trên bệnh nhân suy gan, thời gian bán thải đường uống của venlafaxin kéo dài hơn khoảng 2 lần và độ thanh thải đường uống giảm hơn nửa khi so sánh với bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Trên bệnh nhân suy gan, thời gian bán thải đường uống của ODV kéo dài khoảng 40% trong khi độ thanh thải đường uống của ODV tương tự như như thanh thải của bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Có sự biến thiên lớn giữa các cá thể.

Bệnh nhân suy thận

Thời gian bán thải của venlafaxin và ODV tăng theo mức độ suy thận. Thời gian bán thải tăng lên khoảng 1,5 lần trên bệnh nhân suy thận ở mức độ trung bình và khoảng 2,5 lần và 3 lần trên bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối.

Các nghiên cứu về tuổi và giới

Phân tích dược động học quẩn thể trên 404 bệnh nhân được điều trị bằng venlafaxin giải phóng tức thời trong hai nghiên cứu dùng thuốc hai lần và ba lẩn trong ngày cho thấy nống độ đáy trong huyết tương đã được hiệu chỉnh theo liều dùng không bị ảnh hưởng bởi tuổi hoặc giới tính.

Thông tin khác

Chú ý đặc biệt khi loại bỏ và xử lý khác:

Trong công thức của viên nang giải phóng kéo dài venlafaxin có chứa spheroid giúp giải phóng thuốc chậm trong đường tiêu hóa. Phẩn không hòa tan của các spheroid này bị thải trừ và có thể tìm thấy trong phân.