Thành phần
Thành phần dược chất
Mỗi viên nén bao phim chứa 2,5 mg
Thành phần tá dược
Các tá dược với tác dụng đã biết
Mỗi viên nén bao phim 2,5 mg chứa 50,25 mg lactose
Công dụng (Chỉ định)
Phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (Venous Thromboembolic Events - VTE) ở bệnh nhân trưởng thành đã trải qua phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình.
Phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF), có một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ, như trước đó đã bị đột quỵ hoặc cơn thiếu máu não cục bộ thoáng qua (TIA); tuổi ≥ 75; tồng huyết áp; đái tháo đường; suy tim có triệu chứng (≥ độ II theo phân loại của Hiệp hội tim mạch New York - NYHA).
Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE), và phòng ngừa tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi ở người lớn
Cách dùng - Liều dùng
Liều dùng
Phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối (VTEp); phẩu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình
Liều apixaban khuyến nghị là 2,5 mg đường uống ngày 2 lần. Liều đầu tiên nên dùng 12 đến 24 giờ sau phẫu thuật.
Bác sĩ có thể xem xét các lợi ích tiềm năng của dùng thuốc kháng đông sớm hơn để dự phòng biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cũng như rủi ro bị xuất huyết sau phẫu thuật khi quyết định về thời gian cho dùng thuốc trong khung thời gian này.
Ở bệnh nhân trải qua phẫu thuật thay thế khớp háng
Thời gian điều trị khuyến nghị là 32 đến 38 ngày.
Ở bệnh nhân trải qua phẫu thuật thay thế khớp gối
Thời gian điều trị khuyến nghị là 10 đến 14 ngày.
Phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF)
Liều apixaban khuyến nghị là 5 mg đường uống ngày 2 lần.
Giảm liều dùng
Liều dùng apixaban được khuyến nghị là 2,5 mg đường uống ngày hai lần ờ bệnh nhân bị rung nhĩ không do bệnh van tim và có ít nhất hai trong những đặc điểm sau đây: tuổi ≥ 80, trọng lượng cơ thể ≤ 60 kg, hoặc creatinin huyết thanh ≥ 1,5 mg/dL (133 micromol/L).
Điều trị nên được duy trì lâu dài.
Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) điều trị thuyên tắc phổi (PE) và phòng ngừa tái phát DVT và PE (VTE).
Liều dùng apixaban được khuyến nghị để điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp tính và điều trị thuyên tắc phổi là 10 mg đường uống, ngày hai lần trong 7 ngày đầu tiên, sau đó là 5 mg đường uống ngày hai lần. Theo các hướng dẫn y khoa hiện hành, thời gian điều trị ngắn (ít nhất 3 tháng) nên được dựa trên các yếu tố nguy cơ tạm thời (ví dụ: mới phẫu thuật, bị chấn thương, không cử động đựợc).
Liều dùng apixaban được khuyến nghị để phòng ngừa tái phát huyệt khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi là 2,5 mg đường uống, ngày hai lần điều trị với apixaban 5 mg ngày hai lần.
Khi chỉ định phòng ngừa tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi, liều 2,5 mg ngày hai lần nên được bắt đầu sau khi hoàn tất 6 tháng điều trị với apixapan 5 mg ngày hai lần hoặc với thuốc kháng đông khác, như chỉ định trong Bảng 1 dưới đây
Bảng 1:
|
|
Chế độ liều
|
Liều dùng hàng ngày tối đa
|
|
Điều trị huyết khối tĩnh mach sâu (DVT) và thuyên
tắc phổi (PE)
|
10 mg ngày hai lần trong 7 ngày đầu tiên
|
20 mg
|
|
sau đó là 5 mg ngày hai lần
|
10 mg
|
|
Ngăn ngừa tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT)
và/hoăc thuyên tắc phổi (PE) sau khi hoàn tất 6 tháng
điều trị DVT hoặc PE
|
2,5 mg ngày hai lần
|
5mg
|
Thời gian điều trị tổng cộng nên được cá nhân hóa sau khi đánh giá cẩn thận lợi ích điều trị so với nguy cơ xuất huyết
Quên dùng thuốc
Nếu quên dùng 1 liều thuốc, bệnh nhân cần uống Eliquis ngay và sau đó tiếp tục dùng ngày 2 lần như trước đó.
Chuyển đổi
Việc chuyển điều trị từ thuốc kháng đông đường tiêm sang Eliquis (và ngược lại) có thể được thực hiện vào lúc sử dụng liều kế tiếp theo lịch trình điều trị. Không nên dùng đồng thời các thuốc này.
Chuyển từ điều trị bằng thuốc kháng vitamin K (Vitamin K Antagonist - VKA) sang Eliquis
Khi chuyển bệnh nhân từ điều trị kháng vitamin K (VKA) sang Eliquis, nên ngưng warfarin hay thuốc kháng vitamin K khác và bắt đầu cho dùng Eliquis khi chỉ số bình thường hóa quốc tế (INR) là < 2.
Chuyển từ Eliquis sang điều trị bằng thuốc kháng vitamin K
Khi chuyển bệnh nhân từ Eliquis sang điều trị bằng thuốc kháng vitamin K, nên tiếp tục dùng Eliquis trong ít nhất 2 ngày sau khi bắt đầu điều trị bằng thuốc kháng vitamin K. Sau 2 ngày dùng đồng thời Eliquis với thuốc kháng vitamin K, nên xác định INR trước khi sử dụng liều Eliquis kế tiếp theo lịch dùng. Nên tiếp tục dùng đồng thời Eliquis với điều trị thuốc kháng vitamin K cho đến khi INR ≥ 2.
Suy thận
Đối với bệnh nhân bị suy thận nhẹ hoặc trung bình, khuyến cáo như sau:
- Để phòng ngừa VTE trong phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình (VTEp), để điều trị DVT, điều trị PE và phòng ngừa DVT và PE tái phát (VTEt), không cần điều chỉnh liều dùng.
- Để phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ờ bệnh nhân bị NVAF và creating huyết thanh ≥1,5 mg/dL (133 micromol/L) và có tuổi ≥ 80 hoặc cân nặng ≤ 60 kg, cần giảm liều dùng theo mô tả ở trên. Trong trường hợp không có các tiêu chí giảm liều dùng khác (tuổi, cân nặng), không cần điều chỉnh liều dùng.
Ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin 15-29 ml/phút), áp dụng các khuyến nghị sau đây.
- Để phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trong phẩu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình (VTEp), để điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT), điều trị thuyên tắc phổi và phòng ngừa tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi (VTEt), apixaban phải được sử dụng thận trọng;
- Để phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF), bệnh nhân nên dùng liều thấp hơn của apixaban là 2,5 mg ngày hai lần.
Chưa có kinh nghiệm lâm sàng ở các bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 15 mL/phút, hoặc ờ bệnh nhân trải qua lọc máu, do đó apixaban không được khuyến cáo.
Suy gan
Chống chỉ định dùng Eliquis ở bệnh nhân mắc bệnh gan có kèm rối loạn đông máu và nguy cơ xuất huyết có ý nghĩa lâm sàng
Thuốc này không được khuyến cáo dùng cho bệnh nhân suy gan nặng
Thuốc này nên được sử dụng thận trọng ờ bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình (Child-Pugh A hoặc B). Không phải điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình.
Những bệnh nhân có men gan alanin aminotransferase (ALT) /aspartat aminotransferase (AST) tăng > 2 x ULN (giới hạn trên của mức bình thường) hoặc bilirubin toàn phần ≥ 1,5 x ULN đã được loại ra trong các thử nghiệm lâm sàng. Do đó Eliquis phải được sử dụng thận trọng ờ nhóm bệnh nhân này. Trước khi bắt đầu cho dùng Eliquis, nên tiến hành xét nghiệm chức năng gan.
Cân nặng cơ thể
Phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEp) và điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu, điều trị thuyên tắc phổi và phòng ngừa tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi (VTEt) - Không cần điều chỉnh liều.
Rung nhĩ không do bệnh van tim - Không cần điều chỉnh liều, trừ khi thỏa mãn tiêu chí giảm liều dùng.
Giới tính
Không cần điệu chỉnh liều.
Người cao tuổi
Phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEp) và điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu, điều trị thuyên tắc phổi và phòng ngừa tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi (VTEt) - Không cần điều chỉnh liều.
Rung nhĩ không do bệnh van tim - Không cần điều chỉnh liều, trừ khi thỏa mãn tiêu chí giảm liều dùng.
Bệnh nhân đang được chuyển nhịp
Có thể bắt đầu hoặc tiếp tục dùng apixaban cho bệnh nhân NVAF cần phải chuyển nhịp.
Với bệnh nhân trước đâv chưa được điều trị bằng thuốc kháng đông, nên dùng tối thiểu 5 liều apixaban 5 mg hai lần một ngày (2,5 mg hai lần một ngày ở bệnh nhân đủ tiêu chuẩn giảm liều (xem phần Giảm liều dùng và Suy thận ở trên) trước khi chuyển nhịp để đảm bảo kháng đông đầy đủ.
Nếu cần chuyển nhịp trước khi dùng 5 liều apixaban, nên dùng liều tấn công 10 mg, sau đó là 5 mg hai lần một ngày. Phác đồ liều nên được giảm xuống một liều tấn công 5 mg sau đó là 2,5 mg hai lần một ngày nếu bệnh nhân thỏa mãn tiêu chí để giảm liều (xem phần Giảm liều dùng và Suy thận ở trên). Nên dùng liều tấn công tối thiểu 2 giờ trước khi chuyển nhịp.
Phải xác nhận bệnh nhân đã dùng apixaban theo toa thuốc trước khi chuyển nhịp tim. Phải xem xét các khuyến cáo của hướng dẫn có uy tín về điều trị kháng đông ở bệnh nhân đang được chuyển nhịp khi ra quyết định về việc bắt đầu điều trị và khoảng thời gian điều trị.
Bệnh nhân nhi
Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của Eliquis ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi. Không có sẵn dữ liệu.
CÁCH DÙNG
Dùng đường uống. Eliquis nên được nuốt với nước, cùng hoặc không cùng thức ăn.
Với bệnh nhân không thể nuốt cả viên nén, viên nén Eliquis có thể được nghiền nát và khuấy vào nước, hoặc dextrose 5% trong nước (D5W), hoặc nước táo hoặc trộn với táo xay nhuyễn và dùng ngay qua đường uống. Một cách khác, viên nén Eliquis có thể được nghiền nát và khuấy vào 60 ml nước hoặc D5W và cho dùng ngay qua ống thông nuôi dạ dày.
Viên nén Eliquis được nghiền nát thì ổn định trong nước, D5W, nước táo, và táo xay nhuyễn trong tối đa 4 giờ.
Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)
- Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dựợc nào.
- Bệnh nhân đang bị xuất huyết đáng kể về mặt lâm sàng.
- Bệnh gan liên quan đến rối loạn đông máu và nguy cơ xuất huyết có ý nghĩa lâm sàng.
- Tổn thương hoặc ở tình trạng được coi là có yếu tố nguy cơ đáng kể gây xuất huyết nghiêm trọng. Điều này có thể bao gồm loét đường tiêu hóa hiện tại hoặc gần đây, sự hiện diện của u ác tính có nguy cơ xuất huyết cao, tổn thương não hoặc cột sống gần đây, phẫu thuật não, cột sống hoặc mặt gần đây, xuất huyết nội sọ gần đây, giãn tĩnh mạch thực quản đã biết hoặc nghi ngờ, dị dạng động tĩnh mạch, phình mạch máu hoặc các bất thường mạch máu trong cột sống hoặc nội sọ nghiêm trọng.
- Dùng đồng thời với bất kỳ thuốc kháng đông khác, ví dụ: heparin không phân đoạn (UFH), heparin trọng lượng phân tử thấp (enoxaparin, dalteparin...), các dẫn xuất của heparin (fondaparinux...), các thuốc kháng đông đường uống (warfarin, rivaroxạban, dabigatran...) trừ các trường hợp chuyển đổi thuốc kháng đông cụ thể hoặc khi UFH được cho dùng ờ liều cần thiết để giữ cho ống thông tĩnh mạch hoặc động mạch trung tâm được thông thoáng.
Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)
Nguy cơ xuất huyết
Giống như những loại thuốc kháng đông khác, bệnh nhân dùng Eliquis cần được theo dõi cẩn thận các dấu hiệu xuất huyết. Nên sử dụng thuốc thận trọng trong các tình trạng có tăng nguy cơ xuất huyết, cần ngừng dùng Eliquis nếu xảy ra xuất huyết nghiêm trọng.
Mặc dù đều trị với apixapan không đòi hỏi phải theo dõi thường xuyên nồng độ thuốc trong máu, xét nghiệm định lượng tính kháng yếu tố Xa (anti-Factor Xa) có hiệu chuẩn có thể hữu ích trong những trường hợp đặc biệt khi việc biết được nồng độ apixaban trong máu có thể sẽ giúp ra các quyết định lâm sàng, ví dụ như quá liều và phẫu thuật khẩn cấp.
Tương tác với các thuốc khác ảnh hưởng đến cầm máu
Do nguy cơ xuất huyết tăng lên, chống chỉ định việc điều trị đồng thời với bất kỳ thuốc kháng đông khác.
Việc sử dụng đồng thời ELIQUIS với thuốc kháng tiểu cầu làm tăng nguy cơ xuất huyết.
Cần thận trọng nếu bệnh nhân được điều trị đồng thời với thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (selective serotonin reuptake inhibitor- SSRI) hoặc thuốc ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine (serotonin norepinephrine reuptake inhibitor - SNRI) hoặc thuốc kháng viêm không steroid (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug - NSAID), bao gồm acid acetylsalicylic.
Sau phẫu thuật, không khuyến cáo dùng các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu khác đồng thời với Eliquis.
Ở bệnh nhân bị rung nhĩ và những tình trạng cần liệu pháp kháng tiểu cầu đơn hoặc kép, cần đánh giá thận trọng các lợi ích tiềm năng so với những nguy cơ có thể gặp trước khi kết hợp liệu pháp này với Eliquis.
Trong một thử nghiệm lâm sàng trên những bệnh nhân bị rung nhĩ, việc sử dụng đồng thời với Aspirin (ASA) làm tăng nguy cơ xuất huyết nghiêm trọng của apixaban từ 1,8% một năm lên 3,4% một năm và tăng nguy cơ xuất huyết của warfarin từ 2,7% một năm lên 4,6% một năm. Trong thử nghiệm lâm sàng này, việc sử dụng đồng thời với liệu pháp kháng tiểu cầu kép là không nhiều (2,1%).
Trong một thừ nghiệm lâm sàng trên các bệnh nhân hậu hội chứng mạch vành cấp nguy cơ cao, có đặc điểm là mắc nhiều bệnh kèm theo liên quan đến tim và không liên quan đến tim, được cho dùng Aspirin hoặc kết hợp Aspirin và clopidogrel, một sự gia tăng đáng kể nguy cơ bị xuất huyết nghiêm trọng theo ISTH (Hiệp hội Qụốc tế về Huyết khối và cầm máu) đã được báo cáo với apixaban (5,13% một năm) so với giả dược (2,04% một năm).
Dùng các thuốc làm tan huvết khối để điều tri đột quỵ do thiếu máu cuc bố cấp tính
Có rất ít kinh nghiệm về việc dùng các thuốc làm tan huyết khối để điều trị đột quỵ do thiếu máu cục bộ cấp tính ở bệnh nhân đã dùng apixaban.
Bệnh nhân có van tim nhân tạo
Tính an toàn và hiệu quả của Eliquis chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân có van tim nhân tạo, kèm hoặc không kèm rung nhĩ. Do đó, việc sử dụng Eliquis không được khuyến nghị trong trường hợp này.
Phẩu thuật và các thủ thuật xâm lấn
Eliquis cần được ngưng sử dụng ít nhất 48 giờ trước khi tiến hành phẫu thuật theo chương trình hoặc thủ thuật xâm lấn có nguy cơ gây xuât huyết trung bình hoặc cao. Điều đó bao gồm các can thiệp mà xác suất xuất huyết đáng kể về mặt lâm sàng không thể loại trừ được hoặc có nguy cơ xuất huyết không thể chấp nhận được.
Eliquis cần được ngưng dùng ít nhất 24 giờ trước khi tiến hành phẫu thuật theo chương trình hoặc thủ thuật xâm lấn có nguy cơ gây xuất huyết thấp. Điều đó bao gồm các can thiệp mà dự kiến phát sinh xuất huyết không đáng kể, không nghiêm trọng ờ nơi xuất huyết hoặc dễ được kiểm soát.
Nếu không thể trì hoãn phẫu thuật hoặc thủ thuật xâm lấn, cần cẩn trọng và lưu ý đến nguy cơ xuất huyết tăng lên. Nguy cơ xuất huyết này cần được cân nhắc so với tính cấp thiết của can thiệp.
Eliquis cần được bắt đầu cho dùng lại càng sớm càng tốt sau thủ thuật xâm lấn hoặc can thiệp phẫu thuật miễn là tình trạng lâm sàng cho phép và đã cầm máu đầy đủ (đối với chuyển nhịp tim (cardioversion)).
Ngưng thuốc tạm thời
việc ngưng sử dụng thuốc kháng đông bao gồm Eliquis vì đang có phẩu thuật theo chương trình hoặc thủ thuật xâm lấn sẽ đặt bệnh nhân vào một tình trạng nguy cơ tăng huyết khối. Cần tránh ngưng dùng thuốc lúc đang điều trị và nếu phải tạm ngưng với Eliquis vì bất kỳ lý do nào thì cần bắt đầu điều trị lại càng sớm càng tốt.
Gây tê hoặc chọc dò tuỷ sống ngoài màng cứng
Khi tiến hành gây tê trục não tủy (gây tê tủy sống/ngoàị màng cứng) hoặc chọc dò tủy sống/ngoài màng cứng, bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kháng đông để phòng ngừa các biến chứng thuyên tắc huyết khối có nguy cơ bị khối tụ máu ngoài màng cứng hoặc tủy sống, tình trạng này có thể dẫn đến liệt lâu dài hoặc vĩnh viễn. Nguy cơ của những biến cố này có thể tăng lên do việc đặt ống dẫn lưu khoang ngoài màng cứng sau phẫu thuật hoặc dùng đồng thời với các thuốc khác có ảnh hường đến đông máu. ống thông trong khoang ngoài màng cứng hoặc khoang dưới nhện phải được tháo bỏ ít nhất 5 giờ trước khi dùng liều Eliquis đầu tiên. Nguy cơ đó có thể cũng tăng do chọc dò ngoài màng cứng hoặc tủy sống gây chấn thương hay chọc nhiều lần. Bệnh nhân cần được giám sát thường xuyên để tìm những dấu hiệu hoặc triệu chứng tổn thương thần kinh (ví dụ: tê hoặc yếu chân, rối loạn chức năng ruột hoặc bàng quang). Nếu ghi nhận tổn thương thần kinh, cần chuẩn đoán và điều trị khẩn cấp. Trước khi can thiệp vào trục não tủy, bác sĩ cần xem xét lợi ích tiềm năng so với nguy cơ ở bệnh nhân được dùng thuốc kháng đông hoặc ở bệnh nhân sẽ được dùng thuốc kháng đông để dự phòng huyết khối.
Không có kinh nghiệm lâm sàng về việc dùng apixaban với việc đặt ống dẫn lưu khoang ngoài màng cứng hoặc khoang dưới nhện. Trong trường hợp có nhu cầu như thế và dựa trên những đặc điểm dược động học tổng quát của apixaban, cần một khoảng thời gian 20-30 giờ (tức là 2 x thời gian bán thải) giữa liều apixaban cuối cùng và thời điểm rút ống dẫn lưu, và bỏ qua ít nhất một liều dùng trước khi rút ống dẫn lưu. Có thể cho dùng liều apixaban tiếp theo ít nhất 5 giờ sau khi rút ống dẫn lưu. Giống như tất cả các thuốc kháng đông mới, có rất ít kinh nghiệm về gây tê vào trục não tủy và do đó nên cực kỳ cẩn trọng khi dùng apixaban trong trường hợp gây tê vào trục não tủy.
Các bênh nhân thuyên tắc phổi huyết đông không ổn định hoặc bệnh nhân cần điều trị tiêu huyết khối hoặc thủ thuật loại bỏ huyết khối ở phổi.
Không nên dùng Eliquis thay cho heparin không phân đoạn ở bệnh nhân bị thuyên tắc phổi huyết động không ổn định hoặc có thể được điều trị tiêu huyết khối hoặc thủ thuật loại bỏ huyết khối ở phổi vì chưa thiết lập được tính an toàn và hiệu quả của apixaban trong các tình huống lâm sàng này.
Bệnh nhận bi ung thư dạng diễn tiến
Chưa thiết lập được tính hiệu quả và an toàn của apixaban trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu, điều trị thuyên tắc phổi và phòng ngừa tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi (VTEt) ở bệnh nhân bị ung thư đang diễn tiến.
Bênh nhân suy thận
Một ít dữ liệu lâm sàng cho thấy nồng độ apixaban trong huyết tương tăng lên ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thạnh thải creatinin 15-29 mL/phút) có thể dẫn đến nồng độ trong huyết tương tăng lên. Để phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trong phẩu thuật thay thế khớp háng hoặc thay thế khớp gối theo chương trình ( VTEp), điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu( DTV),điều trị tắc phổi (PE) và phòng ngừa tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi (VTEt), cần sử dụng thận trọng apixaban ở bệnh nhân suy thận ( độ thanh thải creatinin 15-29 ml/ phút). Để phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim, bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin 15-29 ml/ phút) và bệnh nhân có creatinin < 15ml/phút, hoặc ở bệnh nhân trả qua lọc máu, không có kinh nghiệm lâm sàng do đó apixaban không được khuyến nghị.
Bệnh nhân cao tuổi
Tuổi cao có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết.
Ngoài ra, nên thận trọng khi cho dùng Eliquis cùng với Aspirin ở bệnh nhân cao tuổi vì nguy cơ xuất huyết tiềm tàng cao hơn.
Cân năng cơ thể
Trọng lượng cơ thể thấp (< 60 kg) có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết.
Bệnh nhân suy gan
Chống chỉ định dùng Eliquis ở bệnh nhân mắc bệnh gan có kèm rối loạn đông máu và nguy cơ xuất huyết có ý nghĩa lâm sàng
Không nên dùng cho bệnh nhân suy gan nặng.
Nên thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình (Child-Pugh A hoặc B).
Bệnh nhân có men gan ALT/AST tăng > 2 x ULN (giới hạn trên của mức bình thường) hoặc bilirubin toàn phần ≥ 1,5 x ULN đã bị loại ra khỏi các thử nghiệm lâm sàng. Vì vậy Eliquis nên được sử dụng thận trọng cho nhóm bệnh nhân này. Trước khi bắt đầu cho dùng Eliquis, nên tiến hành xét nghiệm chức năng gan.
Tương tác với các thuốc ức chế của cả Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) và P-glycoprotein (P-gp)
Không nên dùng Eliquis cho bệnh nhân đang được điều trị toàn thân đồng thời với các thuốc ức chế mạnh của cả CYP3A4 và P-gp, như thuốc kháng nấm nhóm azol (ví dụ, ketoconazol, itraconazol, voriconazol và posaconazol) và các thuốc ức chế enzym HIV protease (ví dụ, ritonavir). Các thuốc này có thể làm tăng nồng độ apixaban trong máu lên gấp 2 lần, hoặc nhiều hơn trong trường họp có thêm các yếu tố làm tăng nồng độ apixaban trong máu (ví dụ, suy thận nặng).
Tương tác với các thuốc gây cảm ứng của cả CYP3A4 và P-qp
Dùng đồng thời Eliquis với các thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A4 và P-gp (ví dụ, rifampicin, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital hoặc St. John’s Wort) có thể khiến nồng độ apixaban trong máu giảm ~50%. Trong một nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân rung nhĩ, đã quan sát thấy hiệu quả giảm và nguy cơ xuất huyết cao hơn khi cho dùng apixaban với các thuốc gây cảm ứng mạnh của cả CYP3A4 và P-gp so với khi chì cho dùng apixaban. Ở bệnh nhân được điều trị toàn thân đồng thời với các chất gây cảm ứng mạnh của cả CYP3A4 và P-gp, áp dụng các khuyến nghị sau đây.
- Để phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình, để phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân bị rung nhĩ không do bệnh van tim và để phòng ngừa tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi, nên thận trọng khi sử dụng apixaban;
- Để điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và điều trị thuyên tắc phổi, không nên sử dụng apixaban do tính hiệu quả có thể bị ảnh hưởng.
Phẫu thuât gãy xương khớp háng . ,
Apixaban chưa được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng trên các bệnh nhân trải qua phẫu thuật điều trị gãy xương khớp háng để đánh giá tính hiệu quả và an toàn ở các bệnh nhân này. Do đó, không nên dùng cho các bệnh nhân này.
Các chỉ sổ xét nghiệm
Xét nghiệm đông máu [ví dụ, thời gian prothrombin (PT), INR, và thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần (aPTT)] bị ảnh hưởng như dự kiến bởi cơ chế hoạt động của apixaban. Những thay đổi quan sát thấy trong các xét nghiệm đông máu này ờ liều điều trị là nhỏ và có độ biến thiên cao.
Thông tin tá dược
Eliquis có chứa lactose. Bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp về tình trạng không dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase hay kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.
Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)
Tóm tắc về tính an toàn
Tính an toàn của apixapan đã được nghiên cứu trong 7 nghiên cứu lâm sàng Pha III bao gồm hơn 21.000 bệnh nhân: hơn 5.000 bệnh nhân trong các nghiên cứu phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEp), hơn 11.0000 bệnh nhân trong các nghiên cứu rung nhĩ không do bệnh van tim và hơn 4.000 bệnh nhân trong các nghiên cứu điều trị biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEt), với tổng thời gian dùng thuốc trung bình tương ứng là 20 ngày, 1,7 năm và 221 ngày.
Các tác dụng không mong muốn thường gặp là xuất huyết, vết bầm tím, chảy máu cam và tụ máu.
Trong các nghiên cứu phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEp), tổng cộng 11% bệnh nhân điều trị bằng apixaban 2,5 mg ngày 2 lần bị tác dụng không mong muốn. Tỷ lệ mắc chung của các tác dụng không mong muốn liên quan đến xuất huyết khi dùng apixaban là 10% trong nghiên cứu so sánh apixaban với enoxaparin
Trong nghiên cứu rung nhĩ không do bệnh van tim, tỷ lệ mắc chung của các tác dụng không mong muốn liên quan đến xuất huyết khi dùng apixaban là 24,3% trong nghiên cứu so sánh apixaban vơi warfarin và 9,6 % trong nghiên cứu so sánh apixaban với acid acetysalicylic. Trong apixaban là 24.3% trong nghiên cứu so sánh apixaban với warfarin tỷ lệ xuất huyết đường tiêu hoá nghiêm trọng theo ISTH (bao gồm đường tiêu hoá trên, đường tiêu hoá dưới, và xuất huyết trực tràng) khi dùng apixaban là 0,76%/năm. Tỷ lệ xuất huyết nội nhân nghiêm trọng theo ISTH khi dùng apixaban là 0,18%/năm. Trong các nghiên cứu điều trị biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEt), tỷ lệ mắc chung của tác dụng không mong muốn liên quan đến xuất huyết khi dùng apixaban là 15,6% trong nghiên cứu so sánh apixaban với enoxaparin/ warfarin và 13,3% trong nghiên cứu so sánh apixaban với giả dược
Bảng danh sách các tác dụng không mong muốn
Bảng 2 cho thấy các tác dụng không mong muốn được xếp theo phân loại hệ cơ quan và tần suất sử dụng các quy ước sau đây: rất thường gặp (≥1/10); thường gặp (≥1/100 đến <1/10); ít gặp (≥1/1.000 đến 1/100); hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến <1/1.000); rất hiếm gặp (<1/10.000); chưa biết ( không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn) lần lượt với phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEp), rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF), và điều trị biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEt).
Bảng 2:
| Phân loại theo hệ cơ quan |
Phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân trưởng thành đã trãi qua phẩu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình (VTEp) |
Phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim, có một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ( NVAF) |
Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE),và phòng ngừa tái phát DVT và PE (VTEt) |
| Rối loạn máu và hệ bạch huyết |
|
|
|
| Thiếu máu |
Thường gặp |
Thường gặp |
Thường gặp |
| Giảm tiểu cầu |
Ít gặp |
Ít gặp |
Thường gặp |
| Rối loạn hệ miễn dịch |
|
|
|
| Quá mẫn, phù do dị ứng và Sốc phản vệ |
Hiếm gặp |
Ít gặp |
Ít gặp |
| Ngứa |
Ít gặp |
Ít gặp |
Ít gặp |
| Rối loạn hệ thần kinh |
|
|
|
| Xuất huyết não |
Chưa biết |
Ít gặp |
Hiếm gặp |
| Rối loạn mắt |
|
|
|
| Xuất huyết ở mắt (bao gồm xuất huyết kết mạc) |
Hiếm gặp |
Thường gặp |
Ít gặp |
| Rối loạn mạch máu |
|
|
|
| Xuất huyết, tụ máu |
Thường gặp |
Thường gặp |
Thường gặp |
| Hạ huyết áp( bao gồm hạ huyết áp do thủ thuật) |
Ít gặp |
Thường gặp |
Ít gặp |
| Xuất huyết trong ổ bụng |
Chưa biết |
Ít gặp |
Chưa biết |
| Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất |
|
|
|
| Chảy máu cam |
Ít gặp |
Thường gặp |
Thường gặp |
| Ho ra máu |
Hiếm gặp |
Ít gặp |
Ít gặp |
| Xuất huyết đường hô hấp |
Chưa biết |
Hiếm gặp |
Hiếm gặp |
| Rối loạn tiêu hoá |
|
|
|
| Buồn nôn |
Thường gặp |
Thường gặp |
Thường gặp |
| Xuất huyết tiêu hoá |
Ít gặp |
Thường gặp |
Thường gặp |
| Xuất huyết do trĩ |
Chưa biết |
Ít gặp |
Ít gặp |
| Xuất huyết miệng |
Chưa biết |
Ít gặp |
Thường gặp |
| Đi cầu ra máu |
Ít gặp |
Ít gặp |
Ít gặp |
| Xuất huyết trực tràng, chảy máu chân răng |
Hiếm gặp |
Thường gặp |
Thường gặp |
| Xuất huyết sau màng bụng |
Chưa biết |
Hiếm gặp |
Chưa biết |
| Rối loạn gan mật |
|
|
|
| Xét nghiệm chức năng gan bất thường, tăng aspartat aminotransferase, tăng phosphatase kiềm huyết, tăng bilirubin huyết |
Ít gặp |
Ít gặp |
Ít gặp |
| Tăng gamma-glutamyltransferase |
Ít gặp |
Thường gặp |
Thường gặp |
| Tăng Alanin aminotransferase |
Ít gặp |
Ít gặp |
Thường gặp |
|
Rối loạn da và mô dưới da
|
|
|
|
| Phát ban |
Chưa biết |
Ít gặp |
Thường gặp |
| Rối loạn cơ xương và mô liên kết |
|
|
|
| Xuất huyết cơ |
Hiếm gặp |
Hiếm gặp |
Ít gặp |
| Rối loạn thận và tiết niệu |
|
|
|
| Tiểu ra máu |
Ít gặp |
Thường gặp |
Thường gặp |
| Rối loạn hệ sinh sản và vú |
|
|
|
| Xuất huyết âm đạo bất thường, xuất huyết niệu sinh dục |
Ít gặp |
Ít gặp |
Thường gặp |
| Rối loạn chung và tình trạng tại nơi sử dụng thuốc |
|
|
|
| Chảy máu nơi dùng thuốc |
Chưa biết |
Ít gặp |
Ít gặp |
| Kết quả xét nghiệm |
|
|
|
| Xét nghiệm máu ẩn dương tính |
Chưa biết |
Ít gặp |
Ít gặp |
| Tổn thương, nhiễm độc và các biến chứng do thủ thuật |
|
|
|
| Vết bầm tím |
Thường gặp |
Thường gặp |
Thường gặp |
| Xuất huyết sau khi làm thủ thuật ( bao gồm tụ máu sau khi làm thủ thuật, xuất huyết ở vết thương, tụ máu nơi châm kim lấy máu và xuất huyết nơi đặt ống thông), vết thương chảy máu dịch, xuất huyết ở vết rạch mổ (bao gồm cả tụ máu ở vết rạch mổ), xuất huyết do phẩu thuật. |
Ít gặp |
Ít gặp |
Ít gặp |
| Xuất huyết do chấn thương |
Chưa biết |
Ít gặp |
Ít gặp |
Tương tác với các thuốc khác
Thuốc ức chế của CYP3A4 và P-qp
Apixaban sử dụng cùng với ketoconazol (400 mg ngày 1 lần), một chất ức chế mạnh của cả CYP3A4 và P-gp, dẫn đến việc tăng gấp 2 lần AUC trung bình của apixaban và 1,6 lần Cmax trung bình của apixaban.
Không nên dùng Eliquis cho bệnh nhân đang được điều trị toàn thân đồng thời với các thuốc ức chế mạnh của cả CYP3A4 và P-gp, như thuốc kháng nấm nhóm azol (ví dụ, ketoconazol, itraconazol, voriconazol và posaconazol) và các chất ức chế enzym HIV protease (ví dụ, ritonavir). Các hoạt chất không được xem là chất ức chế mạnh của cả CYP3A4 và P-gp, (ví dụ, diltiazem, naproxen, clarithromycin, amiodaron, verapamil, quinidin) dự kiến sẽ làm tăng nồng độ apixaban trong huyết tương ở mức độ thấp hơn. Không phải điều chỉnh liều apixaban khi dùng đồng thời với các thuốc không phải là chất ức chế mạnh của cả CYP3A4 và P-gp. Ví dụ, diltiazem (360 mg ngày 1 lần) được xem là một chất ức chế trung bình của CYP3A4 và ức chế nhẹ của P-gp, dẫn đến tăng 1,4 lần AUC trung bình và tăng 1,3 lần Cmax của apixaban. Naproxen (500 mg, liều đơn), một chất ức chế của P-gp nhưng không ức chế CYP3A4, dẫn đến việc tăng lần lượt 1,5 lần và 1,6 lần AUC trung binh và Cmax của apixaban. Clarithromycin (500 mg, hai lần một ngày) là chất ức chế của P-gp và chất ức chế mạnh của CYP3A4, đã làm tăng lần lượt 1,6 lần và 1,3 lần AUC trung bình và Cmax của apixaban.
Thuốc gây cảm ứng của CYP3A4 và P-gp
Apixaban dùng đồng thời với rifampin, một chất gây cảm ứng mạnh của cả CYP3A4 và P-gp, dẫn đến giảm lần lượt khoảng 54% và 42% AUC trung bình và của apixaban. Dùng đồng thời apixaban với các chất gây cảm ứng mạnh khác của CYP3A4 và P-gp (ví dụ, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital hoặc St. John’s Wort) cũng có thể dẫn đến giảm nồng độ apixaban trong huyết tương. Không cần điều chỉnh liều dùng apixaban trong quá trình điều trị đồng thời với các thuốc này, tuy nhiên ở bệnh nhân được điều trị toàn thân đồng thời các chất gây cảm ứng mạnh của cả CYP34A và P-gp, nên thận trọng khi sử dụng apixaban để phòng ngừa các biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trong phẩu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình, để phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim và phòng ngừa tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi.
Không nên dùng apixaban để điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi ở bệnh nhân được điều trị toàn thân đồng thời với các thuốc gây cảm ứng mạnh của cả CYP3A4 và P-gp vì tính hiệu quả có thể bị ảnh hưởng.
Thuốc kháng đông, thuốc ức chế kết tập tiều cầu, SSRI/SNRI và các NSAID
Do nguy cơ xuất huyết tăng lên, chống chỉ định điều trị đồng thời với bất kỳ thuốc kháng đông khác.
Sau khi dùng kết hợp enoxaparin (40 mg liều đơn) với apixaban (5 mg liều đơn), đã quan sát thấy tác động hiệp đồng trên hoạt lực kháng yếu tố Xa. Không rõ các tương tác dược động học hoặc dược lực học khi apixaban được dùng đồng thời với Aspirin 325 mg ngày 1 lần.
Apixaban sử dụng đồng thời với clopidogrel (75 mg ngày 1 lần) hoặc với kết hợp clopidogrel 75 mg và Aspirin 162 mg ngày một lần, hoặc với prasugrel (60 mg sau đó là 10 mg ngày 1 lần) trong nghiên cứu pha I không cho thấy tăng thời gian chảy máu, hoặc tăng sự ức chế kết tập tiểu cầu có liên quan, so với khi dùng thuốc chống kết tập tiểu cầu mà không có apixaban. Tăng các chỉ số trong xét nghiệm đông máu (PT, INR và aPTT) là phù hợp với các tác dụng của apixaban dùng một mình.
Naproxen (500 mg), một chất ức chế P-gp dẫn đến tăng lần lượt 1,5 lần và 1,6 lần AUC trung bình và Cmax của apixaban. Kết quả các xét nghiệm đông máu tăng tương ứng được quan sát thấy ờ apixaban. Không có thay đổi nào được quan sát thấy về tác dụng của naproxen lên sự kết tập tiểu cầu do acid arachidonic gây ra và về mặt lâm sàng, không có sự kéo dài của thời gian xuất huyết được quan sát thấy sau khi dùng đồng thời apixaban và naproxen.
Bất chấp những phát hiện này, vẫn có thể có những người có đáp ứng dược lực rõ ràng hơn khi các thuốc kháng tiểu cầu được dùng chung với apixaban. Nên thận trọng khi dùng đồng thời Eliquis với SSRI/SNRI hoặc NSAID (bao gồm cả acid acetylsalicylic) vì các thuốc này thường làm tăng nguy cơ xuất huyết. Có báo cáo tăng đáng kể nguy cơ xuất huyết khi kết hợp ba thuốc apixaban, Aspirin và clopidogrel trong một nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp.
Không nên dùng đồng thời các thuốc liên quan đến tình trạng xuất huyết nghiêm trọng với Eliquis, như: các thuốc làm tan huyết khối, thuốc đối kháng thụ thể GPIIb/llla, thienopyridin (ví dụ, clopidogrel), dipyridamol, dextran và sulfinpyrazon.
Các liệu pháp đồng thời khác
Không có tương tác dược động học hoặc dược lực học có ý nghĩa về mặt lâm sàng nào được quan sát thấy khi apixaban được dùng đồng thời với atenolol hoặc famotidin. Apixaban 10 mg dùng đồng thời với atenolol 100 mg không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng nào trên dược động học của apixaban. Sau khi dùng hai thuốc cùng nhau, AUC trung bình và Cmax của apixaban thấp hơn 15% và 18% so với khi dùng apixaban một mình. Apixaban 10 mg dùng chung với famotidin 40 mg không gây ảnh hưởng đến AUC hay Cmax của apixaban.
Tác dụng của apixaban đối với các thuốc khác
Nghiên cứu về apixaban in vitro cho thấy không có tác dụng ức chế nào đối với hoạt động của CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 hay CYP3A4 (IC50 > 45 µM) và có tác dụng ức chế yếu đối với hoạt động của CYP2C19 (IC50 > 20 µM) ở nồng độ cao hơn đáng kể so với nồng độ đỉnh trong huyết tương quan sát được trên bệnh nhân. Apixaban không gây cảm ứng CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 ờ nồng độ lên đến 20 µM. Do đó, apixaban được dự kiến sẽ không làm thay đổi độ thanh thải qua chuyển hóa của các thuốc dùng đồng thời được chuyển hóa bởi các enzym này. Apixaban không phải là chất ức chế đáng kể của P-gp
Ở những nghiên cứu được tiến hành trên đối tượng khỏe mạnh như mô tả bên dưới, apixaban không làm thay đổi dược động học của digoxin, naproxen hay atenolol một cách có ý nghĩa.
Digoxin
Apixaban (20 mg ngày 1 lần) sử dụng đồng thời với digoxin (0,25 mg ngày 1 lần), một cơ chất của P-gp, không ảnh hướng đến AUC hay Cmax, của digoxin. Do đó, apixaban không ức chế sự vận chuyển cơ chất qua trung gian P-gp.
Naproxen
Apixaban (10 mg) liều đơn sử dụng đồng thời với naproxen (500 mg), một NSAID được sử dụng phổ biến, không có bất kì tác dụng nào đến AUC hay Cmax, của naproxen.
Atenolol
Apixaban (10 mg) liều đơn sử dụng đồng thời với atenolol (100 mg), một loại thuốc chẹn beta phổ biến, không làm thay đổi dược động học của atenolol.
Than hoạt tính
Dùng than hoạt tính làm giảm nồng độ apixaban.
Quá liều
Eliquis không có thuốc giải độc. Dùng quá liều apixaban có thể dẫn đến nguy cơ xuất huyết cao hơn. Trong trường hợp bị biến chứng xuất huyết, phải ngưng điều trị và điều tra nguồn xuất huyết. Tiến hành điều trị thích hợp, ví dụ, cầm máu phẫu thuật hay truyền huyết tương tươi đông lạnh nên được xem xét.
Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, sử dụng apixaban đường uống trên đối tượng khỏe mạnh với liều dùng tối đa 50 mg mỗi ngày từ 3 đến 7 ngày (25 mg ngày 2 lần trong 7 ngày hoặc 50 mg ngày 1 lần trong 3 ngày) không có tác động bất lợi có ý nghĩa lâm sàng.
Ở đối tượng khoẻ mạnh, sử dụng than hoạt tính 2 và 6 giờ sau khi uống một liều 20 mg apixaban làm giảm lần lượt 50% và 27% AUC trung bình của apixaban và không ảnh hưởng đến Cmax. Thời gian bán thải trung bình của apixaban giảm từ 13,4 giờ khi apixaban được dùng một mình xuống lần lượt 5,3 giờ và 4,9 giờ khi dùng than hoạt tính lúc 2 và 6 giờ sau sử dụng apixaban. Do đó, sử dụng than hoạt tính có thể có ích trong việc điều trị quá liều apixaban hoặc vô tình nuốt apixaban.
Nếu tình trạng xuất huyết đe doạ đến tính mạng không thể kiểm soát được bằng các biện pháp nói trên, có thể xem xét sử dụng phức hợp prothrombin đậm đặc hoặc yếu tố Vlla tái tổ hợp. Đã thấy sự đảo ngược các tác dụng dược của Eliquis, như thể hiện bởi các thay đổi trong xét nghiệm sản sinh thrombin ở cuối quá trình truyền và đạt giá trị ban đầu trong vòng 4 giờ sau khi bắt đầu quá trình truyền PCC4 yếu tố trong 30 phút ở các đối tượng khoẻ mạnh. Tuy nhiên, không có kinh nghiệm lâm sàng về việc sử dụng các sản phẩm PPC4 yếu tố để đảo ngược quá trình xuất huyết trên những bệnh nhân dùng Eliquis. Hiện chưa có kinh nghiệm về việc sử dụng yếu tố Vlla tái tổ hợp trên những bệnh nhân dùng apixaban có thể xem xét và điều chỉnh lại liều cho yếu tố Vlla tái tổ hợp tuỳ thuộc vào sự cải thiện của tình trạng xuất huyết.
Nếu có chuyên gia về đông máu tại cơ sở, nên xem xét tham khảo ý kiến của họ trong trường hợp xuất huyết nghiêm trọng.
Thẩm tách máu làm giảm 14% AUC của apixaban ở các đối tượng mắc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD), khi một liều đơn apixaban 5 mg được cho dùng qua đường uống. Do đó, thẩm tách máu nhiều khả năng không phải là một cách hiệu quả để kiểm soát quá liều apixaban.
Thai kỳ và cho con bú
Phụ nữ mang thai
Không có dữ liệu về việc dùng apixaban trên phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy tác hại trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan đến độc tính đối với chức năng sinh sản. Apixaban không được khuyến cáo dùng trong thời gian mang thai.
Phụ nữ cho con bú
Việc apixaban và các chất chuyển hoá của nó có tiết qua sữa người hay không chưa được xác định. Dữ liệu sẵn có trên động vật cho thấy apixaban có tiết qua sữa. Trong sữa chuột cống, nhận thấy rằng tỷ số thuốc trong sữa so với trong huyết tương mẹ là cao (Cmax, xấp xỉ 8, AUC xấp xì 30), có thể do sự vận chuyển chủ động thuốc vào sữa. Nguy cơ đối với trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ không thể loại trừ.
Cần quyết định ngưng cho con bú hoặc ngưng/tránh dùng liệu pháp apixaban.
Khả năng sinh sản
Các nghiên cứu trên động vật được cho dùng apixaban đã cho thấy không có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản.
Bảo quản
Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30°c.
Quy cách đóng gói
2,5mg. Hộp chứa 2 vỉ x 10 viên nén bao phim.
Hạn dùng
36 tháng kể từ ngày sản xuất.
Dược lý
Thuốc kháng đông, thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa, mã ATC: B01AF02
Dược lực học
Cơ chế tác động
Apixaban là một chất dùng qua đường uống ức chế mạnh, trực tiếp, thuận nghịch và có tính chọn lọc cao tại vị trí tác động của yếu tố Xa. Apixaban không đòi hỏi phải có antithrombin III để có tác dụng chống đông máu. Apixaban ức chế yếu tố Xa tự do và yếu tố Xa đã gắn huyết khối và hoạt tính của prothrombinase. Apixaban không có tác động trực tiếp lên kết tập tiểu cầu nhưng gián tiếp ức chế kết tập tiểu cầu khởi phát bởi thrombin. Bằng cách ức chế yếu tố Xa, apixaban ngăn cản sự hình thành thrombin và sự phát triển cục máu đông. Các nghiên cứu tiền lâm sàng của apixaban trên mô hình động vật đã chứng minh hiệu quả chống đông máu trong ngăn ngừa huyết khối ở động mạch và tĩnh mạch tại những liều vẫn bảo toán sự cầm máu.
Tác động dược lực học
Tác động dược lực học của apixaban phản ảnh cơ chế tác dụng của nó (sự ức chế yếu tố Xa). Do kết quả của sự ức chế yếu tố Xa, apixaban kéo dài thời gian trong các xét nghiệm đông máu như thời gian prothrombin (Prothrombin Time - PT), INR và thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần (Activated Partial Thromboplastin Time - aPTT). Những thay đổi quan sát thấy trong các xét nghiệm đông máu này ở liều trị liệu dự kiến là nhỏ và có độ biến thiên cao. Không nên dùng những thay đổi này để đánh giá tác động dược lực học của apixaban. Trong xét nghiệm sản sinh thrombin, apixaban giảm thrombin nội sinh tiềm tàng, một thước đo sự sản sinh thrombin trong huyết tương ờ người.
Apixaban cũng thể hiện hoạt tính kháng yếu tố Xa, bằng chứng là việc giảm hoạt tính của enzym yếu tố Xa trong nhiều bộ kit thương mại kháng yếu tố Xa, tuy nhiên kết quả giữa các bộ kít là khác nhau. Chỉ có sẵn dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng cho phép định lượng tạo màu Heparin Rotachrom®.
Hoạt tính kháng yếu tố Xa có mối tương quan tuyến tính chặt chẽ với nồng độ apixaban trong huyết tương, đạt giá trị cực đại tại thời điểm nồng độ apixaban trong huyết tương đạt đỉnh. Mối tương quan giữa nồng độ apixaban trong huyết tương và hoạt tính kháng yếu tố Xa gần như là tuyến tính trên một phạm vi rộng của liều dùng apixaban.
Bảng 3 bên dưới trình bày nồng độ trong máu ờ trạng thái ổn định dự kiến và hoạt tính kháng yếu tố Xa đối với từng chỉ định, ở bệnh nhân dùng apixaban để phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối, các kết quả cho thấy mức độ dao động từ đỉnh đến đáy là dưới 1,6 lần. ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim dùng apixaban để phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân, các kết quả cho thấy mức độ dao động từ đỉnh đến đáy là dưới 1,7 lần. Ở bệnh nhân dùng apixaban để điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi hoặc phòng ngừa tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi, các kết quả cho thấy mức độ dao động từ đỉnh đến đáy là dưới 2,2 lần
|
Bảng 3: Nồng độ trong máu ờ trạng thái ổn định dự kiến và hoạt tính kháng yếu tố Xa của Apixaban
|
|
|
Cmax (ng/mL) của apixaban
|
Cmax (ng/mL) của apixaban
|
Hoạt tính kháng yếu tố Xa tối đa (lU/mL) của apixaban
|
Hoạt tính kháng yếu tố Xa tối thiểu (lU/mL) của apixaban
|
|
|
Trung vị (phân vị thứ 5,95)
|
|
Phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE): phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình
|
|
2,5 mg ngày hai lần
|
77 [41; 146]
|
51 [23; 109]
|
1,3 [0,67; 2,4]
|
0,84 [0,37; 1,8]
|
|
Phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân: rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF)
|
|
2,5 mg ngày hai lần*
|
123 [69; 221]
|
79 [34; 162]
|
1,8 [1,0; 3,3]
|
1,2 [0,51; 2,4]
|
|
5 mg ngày hai lần
|
171 [91; 321]
|
103 [41; 230]
|
2,6 [1,4; 4,8]
|
1,5 [0,61; 3,4]
|
|
Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT), điều trị thuyên tắc phổi (PE) và phòng ngừa tái phát DVT và PE (VTEt)
|
|
|
2,5 mg ngày hai lần
|
67 [30; 153]
|
32 [11; 90]
|
1,0 [0,46; 2,5]
|
0,49 [0,17; 1,4]
|
|
5 mg ngày hai lần
|
132 [59; 302]
|
63 [22; 177]
|
2,1 [0,91; 5,2]
|
1,0 [0,33; 2,9]
|
|
10 mg ngày hai lần
|
251 [111; 572]
|
120 [41; 335]
|
4,2 [1,8; 10,8]
|
1,9 [0,64; 5,8]
|
* Nhóm đối tượng được điều chỉnh liều dùng dựa trên tiêu chí giảm 2 trong 3 liều trong nghiên cứu ARISTOTLE.
Mặc dù liệu pháp điều trị với apixapan không đòi hỏi phải theo dõi thường xuyên nồng độ thuốc trong máu, xét nghiệm tính đối kháng yếu tố Xa có hiệu chuẩn có thể có ích trong những trường hợp đặc biệt khi biết được nồng độ apixaban trong máu có thể hỗ trợ cho các quyết định lâm sàng, ví dụ như quá liều và phẫu thuật khẩn cấp.
Hiệu quả và an toàn lâm sàng
Phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEd): phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình
Chương trình thử nghiệm lâm sàng của apixaban được thiết kế để chứng minh tính hiệu quả và an toàn của apixaban trong phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên nhiều đối tượng bệnh nhân trưởng thành trải qua phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình. Tổng số 8.464 bệnh nhân được phân bố ngẫu nhiên vào hai nghiên cứu then chốt, mù đôi, đa quốc gia so sánh apixaban 2,5 mg dùng đường uống ngày hai lần (4.236 bệnh nhân) hoặc enoxaparin 40 mg ngày một lần (4.228 bệnh nhân). Bao gồm trong tổng số này là 1.262 bệnh nhân (618 trong nhóm apixaban) từ 75 tuổi trờ lên, 1.004 bệnh nhân (499 trong nhóm apixaban) có trọng lượng cơ thể thấp (< 60 kg), 1.495 bệnh nhân (743 trong nhóm apixaban) có BMI ≥ 33 kg/m2, và 415 bệnh nhân (203 trong nhóm apixaban) bị suy thận trung bình.
Nghiên cứu ADVANCE-3 bao gồm 5.407 bệnh nhân được thay thế khớp háng theo chương trình, và nghiên cứu ADVANCE-2 bao gồm 3.057 bệnh nhân được thay thế khớp gối theo chương trình. Các đối tượng dùng apixaban 2,5 mg qua đường uống ngày 2 lần (po bid) hoặc enoxaparin 40 mg tiêm dưới da ngày 1 lần (sc od). Liều apixaban đầu tiên được cho dùng 12 đến 24 giờ sau phẫu thuật, trong khi enoxaparin được bắt đầu cho dùng 9 đến 15 giờ trước phẫu thuật. Cả apixaban và enoxaparin đều được cho dùng trong 32-38 ngày trong nghiên cứu ADVANCE-3 và trong 10-14 ngày trong nghiên cứu ADVANCE-2.
Dựa trên bệnh sử của bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu ADVANCE-3 vả ADVANCE-2 (8.464 bệnh nhân), 46% bị tăng huyết áp, 10% bị tăng lipid máu, 9% bị bệnh tiểu đường, và 8% bị bệnh động mạch vành.
Apixaban cho thấy có mức giảm vượt trội về mặt thống kê ở tiêu chí đánh giá chính là tiêu chí tổng hợp của tất cả các biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch/tử vong do mọi nguyên nhân, và ở tiêu chí đánh giá biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch nghiêm trọng là tiêu chí tổng hợp của huyết khối tĩnh mạch sậu đoạn gần, thuyên tắc phổi không gây tử vong, và tử vong liên quan đến biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, so với enoxaparin trong cả phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình (xem Bảng 4).
Bảng 4: Kết quả về tính hiệu quả từ các nghiên cứu pha III then chốt
|
Nghiên cứu
|
ADVANCE-3 (khớp háng)
|
ADVANCE-2 (khớp gối)
|
|
Phương pháp điều trị trong nghiên cứu
Liều dùng
|
Apixaban
2,5 mg
po bid
|
Enoxaparin
40 mg
sc od
|
Giá trị p
|
Apixaban
2,5 mg
pobid
|
Enoxaparin
40 mg
scod
|
Giá trị p
|
|
Thời gian điều trị
|
35 ±3 ngày
|
35 ±3 ngày
|
|
12 ±2 ngày
|
12 ± 2 ngày
|
|
|
Tổng biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch /tử vong do mọi nguyên nhân
|
|
|
Số lượng biến cố/đối tượng
Tỷ lệ biến cố
|
27/1.949
1,39%
|
74/1.917
3,86%
|
<0,0001
|
147/976
15,06%
|
243/997
24,37%
|
<0,0001
|
|
Nguy cơ tương đối (Relative risk)
Cl 95%
|
0,36
(0,22; 0,54)
|
|
0,62
(0,51;0,74)
|
|
|
Biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch nghiêm trọng
|
|
Số lượng biến cố/đối tượng
Tỷ lệ biến cố
|
10/2.199
0,45%
|
25/2.195
1,14%
|
0,0107
|
13/1.195
1,09%
|
26/1.199
2,17%
|
0,0373
|
|
Nguy cơ tương đối (Relative risk)
Cl 95%
|
0,40
(0,15; 0,80)
|
|
0,50
(0,26; 0,97)
|
|
Tiêu chí đánh giá về độ an toàn đối với xuất huyết nghiêm trọng, một tiêu chí tổng hợp của xuất huyết nghiêm trọng và xuất huyết không nghiêm trọng có ý nghĩa lâm sàng (Clinically Relevant Non-Major - CRNM), và tất cả các loại xuất huyết cho thấy tỷ lệ tương tự ở các bệnh nhân được điều trị với apixaban 2,5 mg so với enoxaparin 40 mg (xem Bảng 5). Tất cả các loại xuất huyết bao gồm cả xuất huyết tại vị trí phẫu thuật.
Bảng 5: Kết quả về xuất huyết từ nghiên cứu pha III then chốt
|
|
ADVANCE-3
|
ADVANCE-2
|
|
|
Apixaban
2,5 mg đường uống ngày
hai lần
35 ±3 ngày
|
Enoxaparin
40 mg tiêm dưới da ngày
một lần
35 ±3 ngày
|
Apixaban
2,5 mg đường uống ngày
hai lần
12 ±2 ngày
|
Enoxaparin
40 mg tiêm dưới da ngày
một lần
12 ±2 ngày
|
|
Số lượng bệnh nhân được điều trị
|
n = 2.673.
|
n = 2.659
|
n = 1.501
|
n = 1.508
|
|
Thời gian điều trị
|
|
Nghiêm trọng
|
22(0,8%)
|
18(0,7%)
|
9(0,6%)
|
14(0,9%)
|
|
Tử vong
|
0
|
0
|
0
|
0
|
|
Nghiêm trọng + CRNM
|
129(4,8%)
|
134(5,0%)
|
53(3,5%)
|
72(4,8%)
|
|
Tổng cộng
|
313(11,7%)
|
334(12,6%)
|
104(6,9%)
|
126(8,4%)
|
|
Thời gian điều trị sau phẫu thuật
|
|
Nghiêm trọng .
|
9 (0,3%)
|
11(0,4%)
|
4 (0,3%)
|
9 (0,6%)
|
|
Tử Vong
|
0
|
0
|
0
|
0
|
|
Nghiêm trọng + CRNM
|
96 (3,6%)
|
115 (4,3%)
|
41 (2,7%)
|
56 (3,7%)
|
|
Tổng cộng
|
261 (9,8%)
|
293 (11,0%)
|
89 (5,9%)
|
103 (6,8%)
|
* Tất cả các loại xuất huyết bao gồm cả xuất huyết tại vị trí phẫu thuật
1. Bao gồm các biến cố xảy ra sau liều enoxaparin đầu tiên (trước phẫu thuật)
2. Bao gồm các biến cố xảy ra sau liều apixaban đầu tiên (sau phẫu thuật)
Tỷ lệ mắc chung của các tác dụng không mong muốn là xuất huyết, thiếu máu và transaminase bất thường (ví dụ, nồng độ ALT) có trị số thấp hơn ở những bệnh nhân dùng apixaban so với enoxaparin trong các nghiên cứu pha II và pha III trong phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình.
Trong nghiên cứu phẫu thuật thay thế khớp gối trong suốt thời gian điều trị dự kiến, ở nhánh apixaban chẩn đoán được 4 trường hợp thuyên tắc phổi so với không có trường hợp nào ở nhánh enoxaparin. Không có cách giải thích nào cho số trường hợp thuyên tắc phổi cao hơn này.
Phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF)
Tổng cộng 23.799 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên trong chương trình lâm sàng (ARISTOTLE: apixaban so với warfarin, AVERROES: apixaban so với Aspirin) bao gồm 11.927 được phân bố ngẫu nhiên dùng apixaban. Chương trình được thiết kế để chứng minh tính hiệu quả và an toàn
của apixaban để phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ờ bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) và có thêm một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ, như:
-Trước đó đã bị đột quỵ hoặc bị cơn thiếu máu não cục bộ thoáng qua (TIA)
- Tuổi > 75
- Tăng huyết áp
- Đái tháo đường
- Suy tim có triệu chứng (≥≥ độ II theo phân loại của hiệp hội tim mạch New York - NYHA)
NGHIÊN CỨU ARISTOTLE
Trong nghiên cứu Aristotle tổng cộng 18.201 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên cho điều trị mù đôi với apixaban 5 mg ngày hai lần (hoặc 2,5 mg ngày hai lần ở các bệnh nhân chọn lọc [4,7%]) hoặc warfarin (khoảng INR mục tiêu 2,0-3,0), bệnh nhân được cho dùng thuốc nghiên cứu trong trung bình 20 tháng. Tuổi trung bình là 69,1 năm, điểm CHADS2 trung bình là 2,1 và 18,9% bệnh nhân bị đột quỵ hoặc TIA trước đó.
Trong nghiên cứu, apixaban đạt được tính ưu việt rõ ràng về mặt thống kê ở tiêu chí đánh giá chính về phòng ngừa đột quỵ (xuất huyết hoặc thiếu máu cục bộ) và thuyên tắc mạch toàn thân (xem Bảng 6) so với warfarin.
Bảng 6: Kết quả về tính hiệu quả trên bệnh nhân rung nhĩ trong nghiên cứu ARISTOTLE
|
|
Apixaban
N=9.120
n (%/năm)
|
Warfarin
N=9.081
n (%/năm)
|
Tỷ số nguy cơ (Hazard Ratio)
(Cl 95%)
|
Giá trị p |
|
Đột quỵ hoặc tắc mạch toàn thân
|
212 (1,27)
|
265 (1,60)
|
0,79 (0,66; 0,95)
|
0,0114
|
|
Đột quỵ
|
|
|
|
|
|
Thiếu máu cục bộ hoặc không xác định
|
162 (0,97)
|
175(1,05)
|
0,92 (0,74:1,13)
|
|
|
Xuất huyết
|
40 (0,24)
|
78 (0,47)
|
0,51 (0,35; 0,75)
|
|
|
Tắc mạch toàn thân
|
15 (0,09)
|
17 (0,10)
|
0,87 (0,44:1,75)
|
|
Đối với bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng warfarin, phần trăm thời gian trong phạm vi trị liệu (TTR) (INR 2-3) trung vị là 66%.
Apixaban cho thấy sự giảm đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân so với warfarin qua các mức TTR trung tâm khác nhau; trong tứ phân vị cao nhất của TTR theo trung tâm, tỷ số nguy cơ cho apixaban so với warfarin là 0,73 (Cl 95%, 0,38; 1,40).
Tiêu chí đánh giá phụ quan trọng là xuất huyết nghiêm trọng và tử vong do mọi nguyên nhân đã được thử nghiệm bằng chiến lược thử nghiệm theo thứ bậc được xác định trước để kiểm soát sai số loại 1(type 1 error) tổng thể trong thử nghiệm. Tính ưu việt rõ ràng có ý nghĩa thống kê cũng đạt được trong tiêu chí đánh giá phụ quan trọng của cả xuất huyết nghiêm trọng và tử vong do mọi nguyên nhân (xem Bảng 7). Khi INR được theo dõi tốt hơn, apixaban đã cho thấy là có lợi hơn warfarin vì giảm được tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân.
Bảng 7: Tiêu chí đánh giá phụ ở bệnh nhân rung nhĩ trong nghiên cứu ARISTOTLE
|
|
Apixaban
N = 9.088
n (%/năm)
|
Warfarin
N = 9.052
n (%/năm)
|
Tỷ số nguy Cơ (Hazard Ratio)
(Cl 95%)
|
Giá trị p |
|
Kết quả xuất huyết
|
|
Nghiêm trọng*
|
327 (2,13)
|
462 (3,09)
|
0,69 (0,60; 0,80)
|
<0,0001
|
|
Tử vong
|
10(0,06)
|
37(0,24)
|
|
|
|
Nội sọ
|
52(0,33)
|
122(0,80)
|
|
|
|
Nghiêm trọng + CRNM
|
613 (4,07)
|
877 (6,01)
|
0,68 (0,61:0,75)
|
<0,0001
|
|
Tổng cộng
|
2356 (18,1)
|
3060 (25,8)
|
0,71 (0,68:0,75)
|
<0,0001
|
|
Các tiêu chí đánh giá khác
|
|
Tử vong do mọi nguyên nhân
|
603 (3,52)
|
669 (3,94)
|
0,89 (0,80:1,00)
|
0,0465
|
|
Nhồi máu cơ tim
|
90 (0,53)
|
102 (0,61)
|
0,88 (0,66; 1,17)
|
|
* Xuất huyết nghiêm trọng được xác định theo tiêu chí của Hiệp hội Quốc tế về Bệnh huyết khối và cầm máu (ISTH).
Tỷ lệ ngưng thuốc tổng thể do tác dụng không mong muổn là 1,8% đối với apixaban và 2,6% đối với warfarin trong nghiên cứu ARISTOTLE.
Kết quả về tính hiệu quả cho các phân nhóm được xác định trước, bao gồm điềm CHADS2, độ tuổi, trọng lượng cơ thể, giới tính, tình trạng chức năng thận, bị đột quỵ hoặc TIA trước đó và bị bệnh tiểu đường là nhất quán với kết quả chính về tính hiệu quả cho toàn bộ nhóm nghiên cứu trong thử nghiệm.
Tỷ lệ xuất huyết đường tiêu hóa nghiêm trọng theo ISTH (bao gồm đường tiêu hóa trên, đường tiêu hóa dưới, và chảy máu trực tràng) là 0,76%/năm đối với apixaban và 0,86%/năm đối với warfarin.
Kết quả về xuất huyết nghiêm trọng cho các phân nhóm được xác định trước, bao gồm điểm CHADS2, độ tuổi, trọng lượng cơ thể, giới tính, tình trạng chức năng thận, bị đột quỵ hoặc TIA trước đó và bị bệnh tiểu đường là nhất quán với kết quả cho toàn bộ nhóm nghiên cứu trong thử nghiệm.
NGHIÊN CỨU AVERROES
Trong nghiện cứu AVEROES, tổng cộng 5.598 bệnh nhân được các nghiên cứu viên cho là không thích hợp với thuốc kháng vitamin K được chọn ngẫu nhiên để điều trị với apixaban 5 mg ngày hai lần (hoặc 2,5 mg ngày hai lần ở các bệnh nhân chọn lọc [6,4%]) hoặc Aspirin. Aspirin được cho dùng ngày một lần với liều 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%), hoặc 324 mg (6,6%) tùy quyết định của nghiên cứu viên. Bệnh nhân được cho dùng thuốc trong trung bình 14 tháng. Tuổi trung bình là 69,9 năm, điểm CHADS2 trung bình là 2,0 và 13,6% bệnh nhân bị đột quỵ hoặc TIA trước đó.
Lý do không thích hợp với liệu pháp thuốc kháng vitamin K thường gặp trong nghiên cứu AVERROES bao gồm không thể/nhiều khả năng không đạt được các giá trị INR trong phạm vi yêu cầu (42,6%), bệnh nhân từ chối điều trị với thuốc kháng vitamin K (37,4%), điểm CHADS2 = 1 và bác sĩ không khuyến nghị dùng thuốc kháng vitamin K (21,3%), không tin tưởng bệnh nhân sẽ tuân thủ hướng dẫn sử dụng thuốc kháng vitamin K (15,0%), và khó khăn/dự đoán sẽ khó khăn khi liên lạc với bệnh nhân trong trường hợp thay đổi liều dùng khẩn cấp (11,7%).
AVERROES được ngừng trước dự kiến theo đề nghị của ủy ban giám sát dữ liệu độc lập do có bằng chứng rõ ràng về việc giảm đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân với dữ liệu an toàn đạt yêu cầu.
Tỷ lệ ngưng thuốc chung do tác dụng không mong muốn là 1,5% đối với apixaban và 1,3% đối với Aspirin trong nghiên cứu AVERROES.
Trong nghiên cứu, apixaban đạt được tính ưu việt rõ ràng về thống kê ở tiêu chí đánh giá chính về phòng ngừa đột quỵ (do xuất huyết, thiếu máu cục bộ hoặc không xác định) và thuyên tắc mạch toàn thân (xem Bảng 8) so với Aspirin.
Bảng 8: Kết quả về tính hiệu quả quan trọng ở bệnh nhân rung nhĩ trong nghiên cứu AVERROES
|
|
Apixaban
N = 2.807
n (%/năm)
|
Aspirin
N = 2.791
n (%/năm)
|
Tỷ số nguy cơ (Hazard Ratio)
(Cl 95%)
|
Giá trị p
|
|
Đột quỵ hoặc thuyên tắc mạch toàn thân*
|
51 (1,62)
|
113 (3,63)
|
0,45 (0,32:0,62)
|
<0,0001
|
|
Đột quỵ
|
|
|
|
|
|
Thiếu máu cục bộ hoặc không xác định
|
43 (1,37)
|
97 (3,11)
|
0,44 (0,31; 0,63)
|
|
|
Xuất huyết
|
6 (0,19)
|
9 (0,28)
|
0,67 (0,24:1,88)
|
|
|
Thuyên tắc mạch toàn thân
|
2 (0,06)
|
13 (0,41)
|
0,15 (0,03; 0,68)
|
|
|
Đột quỵ, thuyên tắc mạch toàn thân, nhồi máu cơ tim (MI)
hoặc tử vong do tai biến mạch máu*+
|
132 (4,21)
|
197 (6,35)
|
0,66 (0,53:0,83)
|
0,003
|
|
Nhồi máu cơ tim
|
24 (0,76)
|
28 (0,89)
|
0,86 (0,50; 1,48)
|
|
|
Tử vong do tai biến mạch máu
|
84 (2,65)
|
96 (3,03)
|
0,87 (0,65:1,17)
|
|
|
Tử vong do mọi nguyên nhân+
|
111 (3,51)
|
140 (4,42)
|
0,79 (0,62:1,02)
|
0,068
|
* Đánh giá bằng phương pháp kiểm định tuần tự được thiết kế nhằm kiểm soát sai số loại 1 (type 1 error) tổng thể trong thử nghiệm.
+ Tiêu chí đánh giá phụ.
Không có chênh lệch đáng kể về thống kê trong tỷ lệ xuất huyết nghiêm trọng giữa apixaban và Aspirin (xem Bảng 9).
Bảng 9: Biến cố xuất huyết trên bệnh nhân rung nhĩ trong nghiên cứu AVERROES
|
|
Apixaban
N = 2.798
n (%/năm)
|
Aspirin
N = 2.780
n (%/năm)
|
Tỷ số nguy cơ (Cl 95%)
|
Giá trị p
|
|
Nghiêm trọng*
|
45 (1,41)
|
29 (0,92)
|
1,54 (0.96,2,45)
|
0,0716
|
|
Tử vong, n
|
5 (0,16)
|
5 (0,16)
|
|
|
|
Nội sọ, n
|
11 (0,34)
|
11 (0,35)
|
|
|
|
Nghiêm trọng + CRNM+
|
140 (4,46)
|
101 (3,24)
|
1,38 (1,07; 1,78)
|
0,0144
|
|
Tất cả
|
325 (10,85)
|
250 (8,32)
|
1,30 (1,10; 1,53)
|
0,0017
|
* Xuất huyết nghiêm trọng được xác định theo tiêu chí của Hiệp hội Quốc tế về Bệnh huyết khối và cầm máu (ISTH).
+ Không nghiêm trọng có ý nghĩa lâm sàng
Bệnh nhân đang được chuyển nhịp
EMANATE, một nghiên cứu nhãn mở, đa trung tâm, thu tuyển 1500 bệnh nhân chưa bao giờ dùng thuốc kháng đông qua đường uống hoặc đã được điều trị trước đó trong ít hơn 48 giờ, và được lên lịch chuyển nhịp tim cho bệnh nhân bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF). Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để dùng apixaban hoặc heparin và/hoặc VKA để phòng ngừa các biến cố tim mạch. Chuyển nhịp tim bằng điện hoặc bằng thuốc được tiến hành sau tối thiểu 5 liều 5 mg apixaban hai lần một ngày (hoặc 2,5 mg hai lần hàng ngày ở một số bệnh nhân hoặc tối thiểu 2 giờ sau một liều tấn công 10 mg (hoặc một liều tấn công 5 mg ở một số bệnh nhân ) nếu cần chuyển nhịp tim sớm hơn. Trong nhóm dùng apixaban, 342 bệnh nhân được cho dùng một liều tấn công (331 bệnh nhân được cho dùng liều 10 mg và 11 bệnh nhân được cho dùng liều 5 mg).
Điều trị huyết khối tĩnh mach sâu (DVT), điều trị thuyên tắc phổi (PE) và phòng ngừa tái phát DVT và PE (VTEt)
Chương trình thử nghiệm lâm sàng (nghiên cứu AMPLIFY: apixaban so với enoxaparin/warfarin, nghiên cứu AMPLIFY-MỞ RỘNG: apixaban so với giả dược) được thiết kế để chứng minh tính an toàn và hiệu quả của apixaban trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi (nghiên cứu AMPLIFY) và mở rộng điều trị để phòng ngừa tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu và/hoặc thuyên tắc phổi sau 6 đến 12 tháng điều trị bằng thuốc kháng đông máu cho huyết khối tĩnh mạch sâu và/hoặc thuyên tắc phổi (nghiên cứu AMPLIFY-MỞ RỘNG). Cả hai nghiên cứu là thử nghiệm ngẫu nhiên, nhóm song song, mù đôi, đa quốc gia trên bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần có triệu chứng và/hoặc thuyên tắc phổi có triệu chứng. Tất cả các tiêu chí đánh giá về tính an toàn và hiệu qua quan trọng được giám định bởi một hội đồng mù độc lập.
Nghiên cứu AMPLIFY
Trong nghiên cứu AMPLIFY tổng cộng 5.395 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị với apixaban 10 mg ngày hai lần qua đường uống trong 7 ngày, sau đó là apixaban 5 mg ngày hai lần qua đường uống trong 6 tháng, hoặc enoxaparin 1 mg/kg ngày hai lần tiêm dưới da trong ít nhất 5 ngày (đến khi INR> 2) và warfarin (khoảng INR mục tiêu 2,0-3,0) qua đường uống trong 6 tháng.
Độ tuổi trung bình là 56,9 và 89,8% bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên bị biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch vô căn.
Đối với bệnh nhân được tuyển ngẫu nhiên dùng warfarin, phần trăm thời gian trong phạm vi trị liệu (INR 2,0-3,0) trung bình là 60,9. Apixaban cho thấy giảm biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch có triệu chứng tái phát hoặc tử vong liên quan đến biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch qua các mức TTR trung tâm khác nhau; trong tứ phân vị cao nhất của TTR theo trung tâm, nguy cơ tương đối (Relative risk) của apixaban so với enoxaparin/warfarin là 0,79 (Cl 95%, 0,39; 1,61).
Trong nghiên cứu, apixaban được chứng minh không thuạ kém so với enoxaparin/warfarin trong tiêu chí đánh giá chính kết hợp biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát có triệu chứng đã được kết luận (huyết khối tinh mạch sâu không gây tử vong hoặc thuyên tắc phổi không gây tử vong) hoặc từ vong liên quan đến biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (xem Bảng 10).
Bảng 10: Kết quả về tính hiệu quả trong nghiên cứu AMPLIFY
|
|
Apixaban
N=2.609
n (%)
|
Enoxaparin/Warfarin
N=2.635
n (%)
|
Nguy cơ tương đối (Relative risk)
(Cl 95%)
|
|
Biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE)
hoặc tử vong liên quan đến VTE
|
59 (2,3)
|
71 (2,7)
|
0,84 (0,60:1,18)*
|
|
Huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT)
|
20 (0,7)
|
33 (1,2)
|
|
|
Thuyên tắc phổi (PE)
|
27 (1,0)
|
23 (0,9)
|
|
|
Tử vong liên quan đến VTE
|
12 (0,4)
|
15 (0,6)
|
|
|
VTE hoặc tử vong do mọi nguyên nhân
|
84(3,2)
|
104 (4,0)
|
0,82 (0,61:1,08)
|
|
VTE hoặc tử vong liên quan đến tim mạch
|
61 (2,3)
|
77 (2,9)
|
0,80 (0,57:1,11)
|
|
VTE, tử vong liên quan đến VTE hoặc xuất huyết
nghiêm trọng
|
73 (2,8)
|
118 (4,5)
|
0,62 (0,47:0,83)
|
* Tính không thua kém so sánh với enoxaparin/warfarin (giá trị p < 0,0001)
Tính hiệụ quả của Apixaban trong điều trị ban đầu cho biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch là nhất quán giữa các bệnh nhân được điều trị thuyên tắc phổi [nguy cơ tương đối 0,9; Cl 95% (0,5; 1,6)] hoặc huyết khối tĩnh mạch sâu [nguy cơ tương đối 0,8; Cl 95% (0,5; 1,3)]. Tính hiệu quả trong các nhóm phụ, bao gồm độ tuổi, giới tính, chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index - BMI), chức năng thận, phạm vi chỉ số thuyên tắc phổi, vị trí cục máu đông trong huyệt khối tĩnh mạch sâu, và đã từng tiêm heparin trước đó nhìn chung là nhất quán.
Tiêu chí đánh giá chính về tính an toàn là xuất huyết nghiêm trọng. Trong nghiên cứu, apixaban ưu việt hơn về thống kê so với enoxaparin/warfarin trong tiêu chí đánh giá chính về tính an toàn [Nguy cơ tương đối (Relative Risk) 0,31, khoang tin cậy 95% (0,17; 0,55), giá trị p < 0,0001] (xem Bảng 11).
Bảng 11: Kết quả xuất huyết trong nghiên cứu AMPLIFY
|
|
Apixaban
N=2.676
n(%)
|
Enoxaparin/Warfarin
N=2.689
n (%)
|
Nguy cơ tương đối (Relative risk)
(Cl 95%)
|
|
Nghiêm trọng
|
15 (0,6)
|
49 (1,8)
|
0,31 (017; 0,55)
|
|
Nghiêm trọng + CRNM
|
115 (4,3)
|
261(9,7)
|
0,44 (0,36; 0,55)
|
|
Không nghiêm trọng
|
313 (11,7)
|
505 (18,8)
|
0,62 (0,54:0,70)
|
|
Tất cả
|
402 (15,0)
|
676 (25,1)
|
0,59 (0,53; 0,66)
|
Xuất huyết nghiêm trọng đã được kết luận và xuất huyết CRNM tại bất kì vị tri phẫu thuật nào nhìn chung đều thấp hơn trong nhóm apixaban so với nhóm enoxaparin/warfarin. Xuất huyết tiêu hóa nghiêm trọng theo ISTH đã được kết luận xảy ra ở 6 (0,2%) bệnh nhân điều trị bằng apixaban và 17 (0,6%) bệnh nhân điều trị bằng enoxaparin/warfarin.
NGHIÊN CỨU AMPLIFY-MỞ RỘNG
Trong nghiên cứu AMPLIFY-MỞ RỘNG, tổng cộng 2.482 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị bằng apixaban 2,5 mg ngày hai lần qua đường uống, apixaban 5 mg ngày hai lần qua đường uống, hoặc giả dược trong 12 tháng sau khi hoàn tất từ 6 đến 12 tháng điều trị ban đầu bằng thuốc kháng đông. Trong số này, 836 bệnh nhân (33,7%) tham gia vào nghiên cứu AMPLIFY trước khi ghi danh vào nghiên cứu AMPLIFY-MỞ RỘNG. Độ tuổi trung bình là 56,7 và 91,7% bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên bị biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch vô căn.
Trọng nghiên cứu, cả hai liều apixaban đều ưu việt hơn về thống kê so với giả dược trong tiêu chí đánh giá chính của biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát có triệu chứng (huyết khối tĩnh mạch sâu không gây tử vong hoặc thuyên tắc phổi không gây tử vong) hoặc tử vong do mọi nguyên nhân (xem Bảng 12).
Bảng 12: Kết quả về tính hiệu quả trong nghiên cứu AMPLIFY- MỞ RỘNG
|
|
Apixaban
|
Apixaban
|
Giả dược
|
Nguy cơ tương đối (Relative Risk) (Cl 95%)
|
|
|
2,5 mg
(N=840)
|
5,0 mg
(N=813)
|
(N=829)
|
Apixaban 2,5 mg
so với giả dược
|
Apixaban 5,0 mg
so với giả dược
|
|
|
n(%)
|
|
|
|
Biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) tái
phát hoặc tử vong do mọi nguyên nhân
|
19 (2,3)
|
14 (1,7)
|
77 (9,3)
|
0,24
(0,15; 0,40)¥
|
0,19
(0,11; 0,33)¥
|
|
Huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT)\'
|
6 (0,7)
|
7 (0,9)
|
53 (6,4)
|
|
|
|
Thuyên tắc phổi (PE)*
|
7 (0,8)
|
4 (0,5)
|
13 (1,6)
|
|
|
|
Tử vong do mọi nguyên nhân
|
6 (0,7)
|
3 (0,4)
|
11 (1,3)
|
|
|
|
VTE tái phát hoặc tử vong liên quan đến VTE
|
14 (1,7)
|
14 (1,7)
|
73 (8,8)
|
0,19
(0,11:0,33)
|
0,20
(0,11:0,34)
|
|
VTE tái phát hoặc tử vong liên quan đến tim mạch
|
14 (1,7)
|
14 (1,7)
|
76 (9,2)
|
0,18
(0,10:0,32)
|
0,19
(0,11:0,33)
|
|
Huyết khối tĩnh mạch sâu không gây tử vong*
|
6 (0,7)
|
8 (1,0)
|
53 (6,4)
|
0,11
(0,05:0,26)
|
0,15
(0,07:0,32)
|
|
Thuyên tắc phổi không gây tử vong*
|
8 (1,0)
|
4 (0,5)
|
15 (1,8)
|
0,51
(0,22; 1,21)
|
0,27
(0,09:0,80)
|
|
Tử vong liên quan đến VTE
|
2 (0,2)
|
3 (0,4)
|
7 (0,8)
|
0,28
(0,06; 1,37)
|
0,45
(0,12:1,71)
|
¥giá trip <0,0001
‘Đối với bệnh nhân có nhiều hơn một biến cố được đưa vào tiêu chí đánh giá phức hợp, chỉ có biến cố đầu tiên được báo cáo (ví dụ: nếu đối tượng bị cả huyết khối tĩnh mạch sâu và saụ đó bị thuyên tắc phổi, chỉ có huyết khối tĩnh mạch sâu được báo cáo)
* Đối tượng có thể bị nhiều hơn một biến cố và được trình bày ở cả hai nhóm phân loại
Tính hiệu quả của apixaban trong phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát được duy trì xuyên suốt các nhóm phụ, bao gồm
độ tuổi, giới tính, BMI và chức năng thận.
Tiêu chí đánh giá chính về tính an toàn là xuất huyết nghiêm trọng trong suốt thời gian điều trị. Trong nqhiên cứu, tỷ lệ xuất huyết nghiêm trọng cho cả hai
liều apixaban không có chênh lệch về mặt thống kê so với giả dược. Không có chênh lệch đáng ke vẹ thống kê trong tỷ lệ bị xuất huyết nghiêm trọng +
CRNM, không nghiêm trọng, và tất cả các loại xuất huyết gỉưa nhóm dùng apixaban 2,5 mg ngày hai lần và nhóm điều trị bằng giả dược (xem Bảng 13).
Bảng 13: Kết quả xuất huyết trong nghiên cứu AMPLIFY-MỞ RỘNG
|
|
Apixaban
|
Apixaban
|
Giả dược
|
Nguy cơ tương đối (Relative Risk) (Cl 95%)
|
|
|
2,5 mg
(N=840)
|
5,0 mg
(N=811)
|
(N=826)
|
Apixaban 2,5 mg so với
giả dược
|
Apixaban 5,0 mg
so với giả dược
|
|
|
|
n (%)
|
|
|
|
|
Nghiêm trọng
|
2(0,2)
|
1(0.1):
|
4(0,5)
|
0,49
(0,09:2,64)
|
0,25
(0,03:2,24)
|
|
Nghiêm trọng + CRNM
|
27(3,2)
|
35 (4,3)
|
22 (2,7)
|
1,20
(0,69:2,10)
|
1,62
(0,96:2,73)
|
|
Không nghiêm trọng
|
75 (8,9)
|
98 (12,1)
|
58 (7,0)
|
1,26
(0,91; 1,75)
|
1,70
(1,25:2,31)
|
|
Tất cả
|
94 (11,2)
|
121 (14,9)
|
74 (9,0)
|
1,24
(0,93; 1,65)
|
1,65
(1,26:2,16)
|
Xuất huyết tiêu hóa nghiêm trọng theo ISTH đã được giám định xảy ra ở 1 (0,1%) bệnh nhân được điều trị bằng apixaban liều 5 mg ngày hai lần, 0 bệnh nhân dùng liều 2,5 mg ngày hai lần và 1 (0,1%) bệnh nhân diều trị bằng giả dược.Đặc tính dược động học
Dược động học
Hấp thu
Sinh khả dụng tuyệt đối của apixaban là khoảng 50% đối với liều lên đến 10 mg. Apixaban được hấp thu nhanh với nồng độ tối đa (Cmax) xuất hiện 3 đến 4 giờ sau khi dùng thuốc. Dùng cùng với thức ăn không ảnh hưởng tới AUC hay Cmax của apixaban ở liều 10 mg. Apixaban có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Apixaban có dược động học tuyến tính với nồng độ thuốc trong máu tăng tỷ lệ thuận với liều, đối với các liều lên đến 10 mg dùng đường uống, ở liều ≥ 25 mg, sự hấp thu của apixaban bị hạn chế bởi tốc độ hòa tan nên sinh khả dụng giảm xuống. Các chỉ số về nồng độ apixaban thể hiện độ biến thiên từ thấp tới trung bình được phản ảnh bời hệ số biến thiên (coefficients of variation - CV) trong từng đối tượng và giữa các đối tượng lần lượt là-20% và-30%.
Sau khi dùng đường uống 10 mg apixaban dưới dạng 2 viên nén 5 mg nghiền nát khuấy vào 30 mL nước, nồng độ thuốc trong máu là tương tự như nồng độ thuốc trong máu sau khi dùng đựờng uống 2 viên nén 5 mg nguyên viên. Sau khi dùng đường uống 10 mg apixaban dưới dạng 2 viên nén 5 mg nghiền nát cùng 30 g táo xay nhuyễn, Cmax và AUC giảm tương ứng là 21% và 16% so với khi dùng 2 viên nén 5 mg nguyên viên. Mức giảm này của nồng độ thuốc trong máu không được xem là có ý nghĩa về mặt lâm sàng.
Sau khi cho dùng một viên nén apixaban 5 mg nghiền nát phân tán trong 60 mL D5W và đưa vào qua một ống thông mũi dạ dày, nồng độ thuốc trong máu là tương tự như nồng độ thuốc trong máu đã thấy trong các thử nghiệm lâm sàng khác có liên quan đến các đối tượng khỏe mạnh dùng đường uống liều đơn viên nén apixaban 5 mg
Với đặc tính dược động học có thể dự đoán và tỷ lệ với liều của apixaban, kết quả sinh khả dụng từ các nghiên cứu đã được tiến hành có thể áp dụng đối với các liều apixaban thấp hơn.
Phản bố
Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương ờ người là khoảng 87%. Thể tích phân bố (Vss) là khoảng 21 lít.
Chuyên hóa sinh hoc vả thải trừ
Apixaban được thải trừ qua nhiều con đường, ở liều apixaban dùng trên người, khoảng 25% được thải trừ ở dạng các chất chuyển hóa, với phần lớn được đào thải qua phân. Thải trừ apixaban qua thận chiếm khoảng 27% tổng lượng thanh thải. Thải trừ thêm qua mật và trực tiếp qua ruột được quan sát thấy lần lượt trong các nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng.
Apixaban có độ thanh thải tổng cộng khoảng 3,3 Ugiờ và thời gian bán thải khoảng 12 giờ.
Sự khử nhóm O-methyl và hydroxyl hóa tại nhóm 3-oxo piperidin là những phản ứng chuyển hóa sinh học chính. Apixaban được chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4/5 và một phần nhỏ qua CYP1A2,2C8,2C9,2C19, và 2J2. Apixaban dạng chưa chuyển hóa là thành phần chính liên quan đến thuốc trong huyết tương ở người và không có chất chuyển hóa có hoạt tính nào được tìm thay trong máu. Apixaban là một cơ chất của các protein vận chuyển, P-gp và protein kháng ung thư vú (BCRP).
Suy thận
Suy giảm chức năng thận không gây ảnh hường đến nồng độ đỉnh của apixaban. Nồng độ trong máu của apixaban tăng tương ứng với độ suy giảm của chức năng thận, đánh giá qua việc đo độ thanh thải creatinin. ở người bị suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 51-80 mL/phút), trung bình (độ thanh thải creatinin 30-50 mL/phút) và nặng (độ thanh thải creatinin 15-29 mL/phút), nồng độ apixaban trong huyết tương (AUC) tăng lần lượt 16%, 29% và 44% so với người có độ thanh thải creatinin bình thường. Không có bằng chứng là suy thận tác động đến mối tương quan giữa nồng độ apixaban trong huyết tương và hoạt tính kháng yếu tố Xa.
Ở những đối tượng bị suy thận giai đoạn cuối (End stage Renal Disease - ESRD), AUC của apixaban tăng lên 36% khi dùng liều đơn apixaban 5 mg ngay lập tức sau khi thẩm tách máu, so với AUC quan sát thấy ở đối tượng có chức năng thận bình thường.
Việc thẩm tách máu bắt đầu hai giờ sau khi dùng liều đơn apixaban 5 mg làm giảm AUC của apixaban 14% trên những đối tượng ESRD này, tương ứng với độ thanh thải qua thẩm tách của apixaban là 18 mL/phút. Do đó, thẩm tách máu nhiều khả năng không phải là một cách hiệu quả để kiểm soát quá liều apixaban.
Suy gan
Trong một nghiên cứu so sánh 8 đối tượng bị suy gan nhẹ, Child-Pugh A điểm 5 (n = 6) và điểm 6 (n = 2), và 8 đối tượng bị suy gan trung bình (Child-Pugh B điểm 7 (n = 6) và điểm 8 (n = 2), đối chiếu với 16 đối tượng khỏe mạnh, dược động học và dược lực học liều đơn của apixaban 5 mg không thay đổi ở các đối tượng bị suy gan. Các thay đổi trong hoạt tính kháng yếu tố Xa và INR tương đương với nhau giữa các đối tượng bị suy gan nhẹ và trung bình và đối tượng khỏe mạnh.
Người cao tuổi
Bệnh nhân cao tuổi (trên 65 tuổi) có nồng độ trong huyết tương cao hơn so với bệnh nhân trẻ tuổi, với giá trị AUC trung bình cao hơn khoảng 32% và không chênh lệch trong Cmax
Giới tính
Nồng độ trong máu của apixaban ở nữ giới cao hơn khoảng 18% so với nam giới.
Nguồn gốc dân tôc và chủng tộc
Kết quả qua các nghiên cứu pha I không cho thấy sự khác biệt rõ ràng về dược động học của apixaban giữa các đối tượng là người da trắng, người Châu Á và người da đen/người Mỹ gốc Phi. Phân tích dược động học theo quần thể trên các nhóm đối tượng bệnh nhân dùng apixaban nhìn chung là nhất quán với các kết quả của nghiên cứu pha I.
Cân nặng cơ thể
Khi so sánh với những đối tượng có cân nặng từ 65 đến 85 kg thì nhóm có cân nặng > 120 kg có nồng độ apixaban trong máu thấp hơn khoảng 30% và nhóm có cân nặng < 50 kg có nồng độ apixaban trong máu cao hơn khoảng 30%.
Mối tương quan dươc động học/dươc lực học
Mối tương quan dược động học/dược lực học (Pharmacokinetic/Pharmacodynamic - PK/PD) giữa nồng độ apixaban trong huyết tương và nhiều tiêu chí đánh giá dược lực học (hoạt tính kháng yếu tố Xa, INR, PT, aPTT) đã được đánh giá sau khi dùng phạm vi liều rộng (0,5- 50 mg). Mối tương quan giữa nồng độ apixaban trong huyết tương và hoạt tính kháng yếu tố Xa được mô tả rõ nhất bằng mô hình tuyến tính. Mối tương quan PK/PD quan sát được ở các bệnh nhân nhất quán với mối tương quan thiết lập được ờ các đối tượng khỏe mạnh.
Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
Dữ liệu tiền lâm sàng thể hiện không có mối nguy hiểm đặc biệt nào cho con người dựa trên các nghiên cứu thông thường về dược lý học của tính an toàn, độc tính liều lặp lại, độc tính trên gen, khả năng gây ung thư, khả năng sinh sản và sự phát triển của phoi thai-thai nhi và độc tính đối với thanh thiếu niên.
Các tác dụng chính quan sát được trong các nghiên cứu độc tính liều lặp lại là những tác dụng liên quan đến tác dụng dược lực học của apixaban trên các chỉ số đông máu. Trong các nghiên cứu độc tính, thấy tăng ít hoặc không tăng nguy cơ xuất huyết. Tuy nhiên, vì điều này có thể là do độ nhạy thấp hơn của các loài động vật so với con người, kết qua này cần được diễn giải thận trọng khi ngoại suy cho người.
Thông tin khác
Tiêu chuẩn chất lượng
TCCS.
Tên, địa chỉ cơ sở sản xuất thuốc
Nhà sản xuất
Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company State Road No. 3, km 77,5 Humacao, 00791 Puerto Rico, Mỹ.
Đóng gói và xuất xưởng
Catalent Anagni S.r.Ị, Localita Fontana del Ceraso SNC, strada Provinciale Casilina, 41, Anagni (FR), 03012, Y.
Nhãn hiệu đã đăng ký
LPD Date: Aug 31,2018
Reference EU CP SPC date: Aug 03,2018
