Thành phần
Hoạt chất: Mỗi viên nén JANUVIA 64.25mg sitagliptin phosphat monohydrat, tương đương với 50mg, dạng base tự do.
Tá dược: Cellulose vi tinh thể, anhydrous dibasic calci phosphat (calci hydrogen phosphat dạng khan), croscarmellose natri, magnesi stearat và natri stearyl fumarat. Ngoài ra, lớp bao phim chứa các tá dược sau đây: polyvinyl alcol, polyethylene glycol (macrogol), talc, titan dioxyd, sắt oxyd màu đỏ và sắt oxyd màu vàng.
Công dụng (Chỉ định)
Đơn trị liệu: JANUVIA được dùng như liệu pháp hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng và vận động thể lực để cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.
Kết hợp với Metformin: JANUVIA được chỉ định ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 để cải thiện kiểm soát đường huyết bằng cách kết hợp với metformin như liệu pháp ban đầu hoặc khi metformin đơn trị liệu cùng chế độ ăn kiêng và vận động thể lực khôngA kiểm soát được đường huyết thích đáng.
Kết hợp với một sulfamid hạ đường huyết: JANUVIA được chỉ định ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 để cải thiện kiểm soát đường huyết bằng cách kết hợp với sulfamid hạ đường huyết đơn trị liệu cùng chế độ ăn kiêng và vận động thể lực không kiểm soát được đường huyết thích đáng.
Kết hợp với chất chủ vận PPARγ: JANUVIA được chỉ định ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 để cải thiện kiểm soát đường huyết bằng cách kết hợp với chất chủ vận PPARγ (như nhóm thiazolidinediones) khi chất đồng vận PPARγ đơn trị liệu cùng chế độ ăn kiêng và vận động thể lực không kiểm soát được đường huyết thích đáng.
Kết hợp với Metformin và một sulfamide hạ đường huyết: JANUVIA được chỉ định ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 để cải thiện kiểm soát đường huyết bằng cách kết hợp với metformin và một sulfamide hạ đường huyết khi hai loại thuốc này cùng chế độ ăn kiêng và vận động thể lực không kiểm soát được đường huyết thích đáng.
Kết hợp với Metformin và một chất chủ vận PPARγ: JANUVIA được chỉ định ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 để cải thiện kiểm soát đường huyết bằng cách kết hợp với metformin và một chất chủ vận PPARγ (như thiazolidinediones) khi hai loại thuốc này cùng chế độ ăn kiêng và vận động thể lực không kiểm soát được đường huyết thích đáng.
Kết hợp với Insulin: JANUVIA được chỉ định ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 như một liệu pháp hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng và vận động thể lực để cải thiện kiểm soát đường huyết khi dùng kết hợp với insulin (cùng hoặc không cùng metformin).
Cách dùng - Liều dùng
Liều JANUVIA khuyến cáo là 100mg, ngày 1 lần khi dùng như đơn trị liệu hoặc kết hợp với metformin, sulfamide hạ đường huyết, insulin (cùng hoặc không cùng metformin), chất chủ vận PPARγ (như thiazolidinediones), hoặc metformin cùng sulfamide hạ đường huyết hoặc có thể dùng metformin cùng chất chủ vận PPARγ. Có thể uống JANUVIA cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Khi dùng JANUVIA kết hợp với sulfamide hạ đường huyết hoặc insulin, có thể xem xét dùng sulfamide hạ đường huyết hoặc insulin liều thấp hơn nhằm giảm nguy cơ hạ đường huyết do sulfamide hạ đường huyết (xem THẬN TRỌNG, Hạ đường huyết khi kết hợp với sulfamide hạ đường huyết hoặc insulin).
Bệnh nhân suy thận:
Vì có sự điều chỉnh liều lượng dựa trên chức năng thận, nên đánh giá chức năng thận trước khi bắt đầu dùng JANUVIA và đi định kỳ sau đó.
Đối với bệnh nhân suy thận nhẹ (tỷ lệ lọc cầu thận ước tính [eGFR] ≥ 60 mL/phút/1,73m2 đến <90 mL/phút/1,73m2, không cần chỉnh liều JANUVIA.
Đối với bệnh nhân suy thận trung bình (eGFR ≥ 45 mL/phút/1,73m2 đến < 60 mL/phút/1,73 m2), không cần điều chỉnh liều JANUVIA.
Đối với bệnh nhân suy thận trung bình (eGFR ≥ 30mL/phút/1,73m2 đến < 45 mL/phút/1,73 m2, liều JANUVIA là 50mg ngày 1 lần.
Đối với bệnh nhân suy thận nặng (eGFR ≥ 15 mL/phút/1,73m2 đến < 30 mL/phút/1,73m2) hoặc có bệnh thận giai đoạn cuối (eGFR < 15 mL/phút/1,73m2), bao gồm các bệnh nhân cần thẩm tách máu hoặc thẩm phân phúc mạc, liều JANUVIA là 25mg ngày 1 lần. Có thể dùng JANUVIA bất kỳ lúc nào, không liên quan đến thời điểm thẩm tách máu.
Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)
Chống chỉ định dùng JANUVIA ở bệnh nhân quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc (xem THẬN TRỌNG, Phản ứng mẫn cảm và TÁC DỤNG PHỤ, Kinh nghiệm hậu mãi).
Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)
Tổng quát:
Không nên dùng JANUVIA bệnh nhân đái tháo đường týp 1 hoặc để điều trị nhiễm acid ceton ở bệnh nhân đái tháo đường.
Viêm tụy:
Về kinh nghiệm hậu mãi, đã có các báo cáo về viêm tụy cấp, bao gồm viêm tụy xuất huyết hoặc hoại tử gây tử vong và không gây tử vong (xem TÁC DỤNG PHỤ, Kinh nghiệm hậu mãi) ở bệnh nhân dùng sitagliptin. Vì các báo cáo này được thực hiện tự nguyện từ một dân số chưa rõ cỡ mẫu, nên thường không thể ước tính chắc chắn tần suất của tác dụng phụ hoặc thiết lập được quan hệ nhân - quả do sử dụng thuốc. Nên cho bệnh nhân biết triệu chứng đặc trưng của viêm tụy cấp là đau bụng dữ dội và liên tục. Viêm tụy được ghi nhận hồi phục sau khi ngưng dùng sitagliptin. Nếu nghi ngờ viêm tụy, nên ngưng dùng JANUVIA và các thuốc khác có thể liên quan.
Sử dụng ở bệnh nhân suy thận:
JANUVIA được đào thải qua thận. Để đạt nồng độ JANUVIA trong huyết tương tương tự như ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nên giảm liều thuốc ở bệnh nhân suy thận trung bình và nặng, cũng như ở bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) cần thẩm phân máu hoặc thẩm phân phúc mạc (xem LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG, Bệnh nhân suy thận).
Hạ đường huyết khi dùng liệu pháp kết hợp với sulfamide hạ đường huyết hoặc insulin:
Trong các thử nghiệm lâm sàng với JANUVIA theo đơn trị liệu và theo trị liệu kết hợp với các thuốc được biết rõ không gây hạ đường huyết (như metformin hoặc chất chủ vận PPARγ (thiazolidinediones)), tỷ lệ các báo cáo hạ đường huyết khi dùng JANUVIA tương tự như ở bệnh nhân dùng placebo. Giống như các thuốc trị tăng đường huyết khác, đã quan sát thấy hạ đường huyết khi dùng JANUVIA kết hợp với insulin hoặc sulfamide hạ đường huyết (xem TÁC DỤNG PHỤ). Do đó, để giảm nguy cơ hạ đường huyết do SU và insulin, có thể xem xét giảm liều SU hoặc insulin (xem LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG).
Phản ứng quá mẫn:
Đã có các báo cáo hậu mãi về những phản ứng quá mẫn nghiêm trọng ở bệnh nhân dùng JANUVIA. Các phản ứng này bao gồm phản ứng phản vệ, phù mạch và các bệnh lý tróc da kể cả hội chứng Stevens-Johnson. Vì các phản ứng này được báo cáo tự nguyện từ dân số chưa biết rõ cỡ mẫu, nên thường không thể ước tính chắc chắn tần suất hoặc xác lập mối quan hệ nhân quả với việc sử dụng thuốc. Các phản ứng này bắt đầu xuất hiện trong 3 tháng đầu sau khi bắt đầu điều trị với JANUVIA, với vài báo cáo xảy ra sau liều đầu tiên. Nếu nghi ngờ có phản ứng quá mẫn, phải ngưng dùng JANUVIA, đánh giá các nguyên nhân tiềm tàng khác và bắt đầu các tri liệu thay thế về bệnh đái tháo đường (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH và TÁC DỤNG PHỤ, Kinh nghiệm hậu mãi).
Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)
JANUVIA thường được dung nạp tốt trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng theo phác đồ đơn trị liệu và điều trị kết hợp, với tỷ lệ đối tượng ngưng điều trị do các tác dụng bất lợi trên lâm sàng thì tương tự như nhóm dùng placebo.
Trong 4 nghiên cứu lâm sàng đối chứng placebo, dùng thuốc theo phác đồ đơn trị liệu (một nghiên cứu kéo dài 18 tuần và một nghiên cứu kéo dài 24 tuần) và phác đồ kết hợp với metformin hoặc pioglitazone (cả hai nghiên cứu kéo dài 24 tuần), có 1.082 bệnh nhân dùng JANUVIA 100mg, ngày 1 lần và 778 bệnh nhân dùng placebo (trong đó có hai nghiên cứu bao gồm 456 bệnh nhân dùng JANUVIA 200mg mỗi ngày, gấp 2 lần liều khuyến cáo dùng mỗi ngày). Không có báo cáo về các phản ứng bất lợi do thuốc xảy ra với tần suất ≥ 1% ở bệnh nhân dùng JANUVIA 100mg. Nói chung, hồ sơ an toàn của liều 200mg mỗi ngày cũng giống như liều 100mg mỗi ngày.
Trong một phân tích đã định trước tổng hợp từ các nghiên cứu trên, tần suất chung về tác dụng bất lợi hạ đường huyết ở bệnh nhân điều trị với JANUVIA 100mg tương tự như nhóm dùng placebo (1.2% so với 0.9%). Tác dụng bất lợi về hạ đường huyết dựa vào tất cả các báo cáo về hạ đường huyết, không cần đo đường huyết lúc xảy ra sự kiện. Tần suất các tác dụng bất lợi chọn lọc ở đường tiêu hóa ở bệnh nhân dùng JANUVIA hoặc placebo: đau bụng (JANUVIA, 2.3%; placebo, 2.1%), buồn nôn (1.4%; 0.6%), nôn (0.8%; 0.9%) và tiêu chảy (3.0%; 2.3%).
Trong tất cả các nghiên cứu, phản ứng bất lợi về hạ đường huyết được dựa trên tất cả báo cáo về hạ đường huyết có triệu chứng; không yêu cầu đo glucose cùng thời điểm xảy ra phản ứng.
Bổ sung vào liệu pháp kết hợp với sulfamid hạ đường huyết: Trong một nghiên cứu đối chứng placebo, kéo dài 24 tuần với JANUVIA 100mg kết hợp với glimepiride hoặc với glimepiride và metformin (JANUVIA, N = 222; placebo, N = 219), hạ đường huyết là phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được ghi nhận ≥ 1% bệnh nhân dùng JANUVIA và xảy ra phổ biến hơn so với bệnh nhân dùng placebo (JANUVIA, 9.5%; placebo, 0.9%).
Bổ sung vào liệu pháp kết hợp với metformin và một chất chủ vận PPARγ: Trong một nghiên cứu đối chứng placebo, dùng chung JANUVIA 100mg với metformin và rosiglitazone (JANUVIA, N = 170; placebo, N = 92), phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được ghi nhận tại thời điểm đầu tiên vào tuần thứ 18 ≥ 1% ở bệnh nhân được điều trị với JANUVIA và với tần xuất xảy ra phổ biến hơn so với bệnh nhân dùng placebo là nhức đầu (JANUVIA, 2.4%; placebo: 0.0%), tiêu chảy (1.8%; 1.1%), buồn nôn (1.2%; 1.1%), hạ đường huyết (1.2%; 0.0%) và nôn (1.2%; 0.0%). Qua tuần 54, phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được ghi nhận ≥ 1% ở bệnh nhân dùng JANUVIA và xảy ra phổ biến hơn bệnh nhân dùng placebo là nhức đầu (2.4%; 0.0%), hạ đường huyết (2.4%; 0.0%), nhiễm trùng đường hô hấp trên (1.8 %; 0.0%), buồn nôn (1.2%; 1.1%), ho (1.2%; 0.0%), viêm da do nấm (1.2%; 0.0%), phù ngoại biên (1.2%; 0.0%) và nôn (1.2%; 0.0%).
Khởi đầu liệu pháp kết hợp với Metformin: Trong 1 nghiên cứu đa biến số, đối chứng placebo, kéo dài 24 tuần với khởi đầu điều trị với sitagliptin 100mg kết hợp với metformin liều 1000mg hoặc 2000mg/ngày (dùng sitagliptin 50mg/metformin 500mg hoặc 1000mg ngày 2 lần), các phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo ở ≥ 1% bệnh nhân dùng Sitagliptin cùng metformin (N = 372) và xảy ra phổ biến hơn so với bệnh nhân dùng metformin đơn trị liệu (N = 364) là: tiêu chảy (sitagliptin cùng metformin, 3.5%; metformin, 3.3%), khó tiêu (1.3%; 1.1%), đầy hơi (1.3%; 0.5%), nôn (1.1%; 0.3%) và nhức đầu (1.3%; 1.1%). Tần suất hạ đường huyết là 1.1% ở bệnh nhân dùng sitagliptin kết hợp với metformin và 0.5% ở bệnh nhân chỉ dùng metformin.
Khởi đầu liệu pháp kết hợp với chất chủ vận PPARγ: Trong 1 nghiên cứu kéo dài 24 tuần khởi đầu trị liệu với JANUVIA liều 100mg/ngày kết hợp pioglitazone liều 30mg/ngày, chỉ có 1 phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo ở ≥ 1% bệnh nhân dùng JANUVIA cùng pioglitazone (N = 261) và xảy ra phổ biến hơn so với bệnh nhân dùng pioglitazone đơn thuần (N = 259) là hạ đường huyết không có triệu chứng (1.1% khi JANUVIA kết hợp pioglitazone và 0% khi dùng pioglitazone). Tần suất hạ đường huyết có triệu chứng là 0.4% ở bệnh nhân dùng JANUVIA kết hợp với pioglitazone và 0.8% ở bệnh nhân dùng pioglitazone.
Bổ sung vào liệu pháp kết hợp với Insulin: Trong 1 nghiên cứu đối chứng placebo kéo dài 24 tuần với JANUVIA 100mg kết hợp với liều insulin cố định (cùng hoặc không cùng metformin), các phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo ở ≥ 1% bệnh nhân dùng JANUVIA (N = 322) và xảy ra phổ biến hơn ở bệnh nhân dùng placebo (N = 319) là: hạ đường huyết (JANUVIA, 9.6%; placebo, 5.3%), bệnh cúm (1.2%; 0.3%) và nhức đầu (1.2%; 0.0%). Trong 1 nghiên cứu kéo dài 24 tuần khác, bệnh nhân được thêm JANUVIA vào liệu pháp insulin tích cực (cùng hoặc không cùng metformin), các phản ứng bất lợi không liên quan đến thuốc được báo cáo ở ≥ 1% bệnh nhân dùng JANUVIA 100mg và xảy ra phổ biến hơn ở bệnh nhân dùng placebo.
Viêm tụy: Trong một phân tích tổng hợp từ 19 thử nghiệm lâm sàng thiết kế mù đôi với dữ liệu của 10,246 bệnh nhân dùng ngẫu nhiên sitagliptin 100mg/ngày (N = 5,429) hoặc thuốc so sánh tương ứng (thuốc có hoạt tính hoặc placebo) (N = 4,817), tần suất viêm tụy cấp là 0.1/100 bệnh nhân/năm ở mỗi nhóm (4 bệnh nhân có 1 tác dụng bất lợi trong số 4,708 bệnh nhân/năm đối với sitagliptin và 4 bệnh nhân có 1 tác dụng bất lợi trong số 3,942 bệnh nhân/năm đối với thuốc so sánh), (xem THẬN TRỌNG, Viêm tụy).
Không tìm thấy bất kỳ thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về dấu hiệu sinh tồn hoặc điện tâm đồ (bao gồm khoảng QTc) ở bệnh nhân dùng JANUVIA.
Kinh nghiệm hậu mãi:
Các phản ứng bất lợi bổ sung sau đây được nhận biết trong quá trình sử dụng JANUVIA theo phác đồ đơn trị liệu và/hoặc kết hợp với các thuốc hạ đường huyết khác trên thị trường. Vì các phản ứng này được báo cáo tự nguyện từ dân số chưa biết rõ cỡ mẫu, nên thường không thể ước tính chắc chắn tần suất hoặc xác lập mối quan hệ nhân quả với việc sử dụng thuốc.
Các phản ứng quá mẫn gồm phản ứng phản vệ, phù mạch, phát ban, mề đay, viêm mao mạch và các bệnh lý gây tróc da kể cả hội chứng Stevens-Johnson (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH và THẬN TRỌNG, Phản ứng qua mẫn); viêm tụy cấp, bao gồm viêm tụy xuất huyết và hoại tử gây tử vong và không gây tử vong (xem THẬN TRỌNG, Viêm tụy); giảm chức năng thận bao gồm suy thận cấp (đôi khi cần thẩm phân); viêm đường hô hấp trên; viêm mũi-họng; táo bón; nôn; nhức đầu; đau khớp; đau cơ; đau tứ chi; đau lưng.
Thông báo cho bác sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
Các phát hiện về xét nghiệm: Tần suất các tác dụng bất lợi về kết quả xét nghiệm ở bệnh nhân dùng JANUVIA 100mg tương tự ở bệnh nhân dùng placebo. Trong các nghiên cứu lâm sàng chéo (across clinical studies), lượng bạch cầu tăng nhẹ (khác biệt xấp xỉ 200 tế bào bạch cầu/microL so với placebo; lượng bạch cầu trung bình ban đầu xấp xỉ 6.600 tế bào/microL) do tăng bạch cầu trung tính. Điều này được phát hiện ở hầu hết nhưng không phải ở tất cả các nghiên cứu. Sự thay đổi các thông số xét nghiệm này được xem không liên quan đến lâm sàng.
Tương tác với các thuốc khác
Trong các nghiên cứu tương tác thuốc, sitagliptin không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của các thuốc sau đây: metformin, rosiglitazone, glyburide, simvastatin, warfarin và viên uống tránh thai. Dựa vào các dữ liệu này, sitagliptin không ức chế các isozyme CYP là CYP3A4, 2C8, hoặc 2C9. Dựa vào dữ liệu in vitro, người ta cho rằng sitagliptin cũng không có tác dụng ức chế CYP2D6, 1A2, 2C19 hoặc 2B6, hoặc cảm ứng CYP3A4.
Dùng metformin liều lặp lại ngày 2 lần cùng với sitagliptin không làm thay đổi có ý nghĩa dược động học của sitagliptin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.
Các phân tích dược động học theo dân số đã được tiến hành ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Những thuốc dùng đồng thời không gây tác dụng có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin. Những thuốc được đánh giá là thuốc dùng phổ biến ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, bao gồm các thuốc trị tăng cholesterol máu (như statins, fibrates, ezetimibe), thuốc kháng tiểu cầu (như clopidogrel), thuốc trị tăng huyết áp (như thuốc ức chế ACE, chẹn thụ thể angiotensin, chẹn beta, ức chế kênh canxi, hydrochlorothiazide), thuốc giảm đau và kháng viêm không steroid (như naproxen, diclofenac, celecoxib), thuốc trị trầm cảm (như bupropion, fluoxetine, sertraline), kháng histamine (như cetirizine), ức chế bơm proton (như omeprazole, lansoprazole), và các thuốc trị rối loạn cương dương (như sildenafil).
Diện tích dưới đường cong và trung bình nồng độ đỉnh của digoxin tăng nhẹ (AUC, 11% và Cmax 18%) khi dùng cùng sitagliptin, mức độ tăng này không được xem là có ý nghĩa lâm sàng. Nên giám sát bệnh nhân đang dùng digoxin cho thích hợp. Không khuyến cáo điều chỉnh liều digoxin hay JANUVIA.
Khi cho đối tượng này uống một liều đơn JANUVIA 100mg cùng với một liều đơn cyclosporin 600mg, vốn là chất ức chế mạnh p-glycoprotein, AUC và Cmax của sitagliptin tăng xấp xỉ 29% và 68%. Những thay đổi này trong dược động học của sitagliptin được xem không có ý nghĩa lâm sàng. Không khuyến cáo điều chỉnh liều JANUVIA khi dùng chung với cyclosporine hoặc các chất ức chế p-glycoprotein khác (như ketoconazole).
Quá liều
Trong những thử nghiệm lâm sàng có đối chứng người khỏe mạnh, JANUVIA liều đơn đến 800mg được dung nạp tốt. Trong một nghiên cứu dùng liều 800mg JANUVIA, khoảng QTc tăng rất ít và không liên quan đến lâm sàng (xem Dược lực học, Điện tim). Chưa có kinh nghiệm sử dụng các liều cao hơn 800mg ở người. Trong các nghiên cứu giai đoạn I về chế độ nhiều liều trong ngày, người ta không tìm thấy các phản ứng bất lợi trên lâm sàng liên quan đến liều khi dùng JANUVIA đến liều 600mg/ngày trong 10 ngày và 400mg/ngày đến 28 ngày.
Trong trường hợp quá liều, nên áp dụng các biện pháp hỗ trợ thường dùng, như loại bỏ chất chưa kịp hấp thu khỏi đường tiêu hóa, theo dõi trên lâm sàng (bao gồm làm điện tâm đồ) và trị liệu nâng đỡ, nếu cần.
Sitagliptin có thể được thẩm tách vừa phải. Trong nghiên cứu lâm sàng, khoảng 13.5% liều dùng được loại bỏ sau 3 - 4 giờ thẩm phân máu. Có thể xem xét thẩm phân máu kéo dài nếu phù hợp trên lâm sàng, vẫnchưa biết rõ thẩm phân phúc mạc có thể thẩm tách được sitagliptin hay không.
Lái xe và vận hành máy móc
Chưa thực hiện các nghiên cứu về tác động của JANUVIA lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, người ta cho rằng JANUVIA không ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.
Thai kỳ và cho con bú
Phụ nữ có thai:
Sitagliptin không có khả năng gây quái thai ở chuột cống khi dùng liều lên đến 250mg/kg hoặc ở thỏ liều lên đến 125mg/kg trong giai đoạn hình thành các cơ quan (tương ứng lên đến 32 lần và 22 lần, lượng dung nạp ở người dựa theo liều đề nghị hàng ngày ở người lớn là 100mg/ngày). Ở chuột cống, tỷ lệ biến dạng xương sườn thai nhi (không có xương sườn, xương sườn giảm sản và chuỗi hạt sườn) tăng nhẹ được ghi nhận khi chuột mẹ dùng liều 1000mg/kg/ngày (khoảng 100 lần lượng dung nạp ở người dựa theo liều đề nghị hàng ngày ở người lớn là 100mg/ngày). Khi chuột cống mẹ dùng liều uống 1000mg/kg/ngày, cân nặng trung bình của chuột con cả 2 giống đực và cái trước khi thôi bú và sự tăng cân của chuột đực con sau khi thôi bú đều giảm nhẹ. Tuy nhiên, những nghiên cứu về sự sinh sản ở động vật không phải lúc nào cũng dự đoán được đáp ứng ở người.
Vì không có những nghiên cứu đầy đủ và đối chứng tốt ở phụ nữ có thai, nên chưa biết rõ tính an toàn của JANUVIA ở phụ nữ có thai. Như các thuốc uống trị tăng đường huyết khác, không khuyến cáo sử dụng JANUVIA trong thai kỳ.
Phụ nữ cho con bú:
Sitagliptin được bài tiết vào sữa chuột cống mẹ. Vẫn chưa biết rõ sitagliptin có bài tiết vào sữa người hay không. Do đó, không nên dùng JANUVIA cho phụ nữ đang cho con bú.
Bảo quản
Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30°C (86°F).
Quy cách đóng gói
JANUVIA 50mg: Hộp 2 vỉ x 14 viên nén bao phim.
Hạn dùng
36 tháng kể từ ngày sản xuất.
Dược lực học
Cơ chế tác động:
JANUVIA thuộc nhóm thuốc uống trị tăng đường huyết, gọi là chất ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) có tác dụng cải thiện đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bằng cách làm tăng nồng độ các hormone incretin thể hoạt động. Các hormone incretin bao gồm peptide giống glucagon 1 (glucagon-like peptide-1: GLP-1) và polypeptide kích thích tiết insulin và phụ thuộc vào glucose (glucose-dependent insulinotropic polypeptide: GIP), được phóng thích từ ruột suốt ngày, và tăng nồng độ đáp ứng với bữa ăn. Các hormone incretin này là thành phần của hệ thống nội sinh tham gia vào sự điều hòa sinh lý tình trạng cân bằng nội môi glucose. Khi nồng độ glucose bình thường hoặc tăng cao, GLP-1 and GIP làm tăng sự tổng hợp và phóng thích insulin từ các tế bào beta tuyến tụy qua các đường truyền tín hiệu nội bào liên kết với AMP vòng. Người ta đã chứng minh việc điều trị với các chất ức chế GLP-1 hoặc với DPP-4 các mô hình động vật bị đái tháo đường týp 2 đã làm cải thiện đáp ứng của tế bào beta đối với glucose và kích thích sinh tổng hợp và phóng thích insulin. Sự hấp thu và sử dụng glucose tại mô gia tăng khi nồng độ insulin cao hơn. Ngoài ra, GLP-1 làm giảm tiết glucagon từ tế bào alpha tuyến tụy. Nồng độ glucagon giảm cùng với nồng độ insulin cao hơn dẫn đến giảm sản xuất glucose tại gan, gây giảm nồng độ glucose trong máu. Các tác dụng này của GLP-1 và GIP phụ thuộc vào glucose, vì vậy khi nồng độ glucose trong máu thấp, sự kích thích phóng thích insulin và ức chế tiết glucagon do GLP-1 không xảy ra. Đối với cả hai GLP-1 và GIP, khi nồng độ glucose cao hơn mức bình thường thì sự kích thích phóng thích insulin gia tăng. Hơn nữa, GLP-1 không làm suy giảm đáp ứng bình thường của glucagon đối với tình trạng đường huyết thấp. Hoạt tính của GLP-1 và GIP bị hạn chế bởi enzyme DPP-4, đây là enzyme nhanh chóng thủy phân các hormone incretin thành các chất không hoạt tính. Sitagliptin ngăn ngừa DPP-4 thủy phân các hormone incretin, do đó làm tăng nồng độ các dạng hoạt tính của GLP-1 và GIPtrong huyết tương. Bằng cách tăng nồng độ incretin dạng hoạt động, sitagliptin làm tăng phóng thích Insulin và giảm nồng độ glucagon theo cách thức phụ thuộc vào glucose, ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tình trạng tăng đường huyết, sự thay đổi nồng độ insulin và glucagon này dẫn đến giảm nồng độ hemoglobin A1c (HbA1c) và nồng độ glucose lúc đói và sau khi ăn. Cơ chế phụ thuộc vào glucose này khác biệt với cơ chế tác dụng của các sulfamid hạ đường huyết; các sulfamid hạ đường huyết làm tăng tiết insulin ngay cả khi nồng độ glucose thấp và có thể dẫn đến hạ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và ở đối tượng bình thường. Sitagliptin là 1 chất ức chế mạnh, chọn lọc cao trên enzyme DPP-4 và không ức chế các enzyme liên quan gần là DPP-8 hoặc DPP-9 ở các nồng độ điều trị.
Dược lực học:
Tổng quát:
Ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, các liều đơn JANUVIA dẫn đến ức chế hoạt tính của DPP-4 trong 24 giờ, gây tăng nồng độ GLP-1 và GIP thể hoạt động trong máu đến 2 - 3 lần, tăng nồng độ insulin và C-peptide trong huyết tương, giảm nồng độ glucagon, giảm glucose lúc đói, và giảm dung nạp glucose sau khi uống glucose hoặc sau bữa ăn.
Trong 1 nghiên cứu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 không kiểm soát tốt với đơn trị liệu metformin, nồng độ glucose theo dõi suốt ngày đã giảm đáng kể ở bệnh nhân dùng liệu pháp kết hợp sitagliptin 100mg/ngày (50mg x 2 lần/ngày) với metformin, so với bệnh nhân dùng placebo với metformin (xem Hình 1).
Hình 1: Đặc điểm glucose huyết tương 24 giờ sau 4 tuần điều trị với Sitagliptin 50mg ngày 2 lần cùng Metformin hoặc Placebo với Metformin
Trong các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn III kéo dài 18 - 24 tuần, trị liệu JANUVIA 100mg/ngày ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 làm cải thiện đáng kể chức năng tế bào beta, đánh giá qua một số các dấu ấn, bao gồm chỉ số HOMA-β (mô hình toán học - HOMA-β), tỉ số proinsulin/insulin, và đánh giá đáp ứng của tế bào beta từ xét nghiệm dung nạp bữa ăn với mẫu máu lấy thường xuyên.
Trong các nghiên cứu giai đoạn II, hiệu lực giảm đường huyết không tăng thêm khi dùng JANUVIA 50mg ngày 2 lần so với liều 100mg ngày 1 lần.
Một nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng placebo, mù đôi, mù dạng thuốc, nhóm bắt chéo 4 giai đoạn ở các đối tượng người lớn khỏe mạnh đã đánh giá các tác dụng lên nồng độ huyết tương sau bữa ăn của GLP-1 toàn phần và GLP-1 thể hoạt động, cũng như nồng độ glucose sau khi uống sitagliptin kết hợp với metformin so với sau khi uống sitagliptin đơn độc, metformin đơn độc, hoặc placebo trong 2 ngày. Sự gia tăng nồng độ trung bình của GLP-1 thể hoạt động đo 4 giờ sau bữa ăn đã tăng gần 2 lần sau khi dùng hoặc sitagliptin đơn độc hoặc metformin đơn độc, so với placebo. Tác dụng lên nồng độ GLP-1 thể hoạt động sau khi dùng sitagliptin cùng metformin đã tăng cộng lực, với nồng độ GLP-1 thể hoạt động tăng xấp xỉ 4 lần so với dùng placebo. Sitagliptin đơn trị liệu chỉ làm tăng nồng độ GLP-1 thể hoạt động, phản ánh sự ức chế DPP-4, trong khi đó metformin đơn độc làm tăng nồng độ GLP-1 toàn phần và thể hoạt động ở mức độ như nhau. Các dữ liệu này phù hợp với những cơ chế khác nhau về sự gia tăng nồng độ GLP-1 thể hoạt động. Kết quả từ nghiên cứu này cũng chứng minh sitagliptin, chứ không phải metformin, làm tăng nồng độ GIP thể hoạt động.
Trong các nghiên cứu ở đối tượng khỏe mạnh, JANUVIA không làm giảm thấp đường huyết hơn mức độ bình thường hoặc gây hạ đường huyết, điều này gợi ý các tác động kích thích tiết insulin và ức chế glucagon của thuốc này hoàn toàn phụ thuộc vào glucose.
Tác dụng lên huyết áp:
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng placebo, nhóm bắt chéo ở bệnh nhân tăng huyết áp đang dùng một hoặc nhiều thuốc trị tăng huyết áp (bao gồm các các thuốc ức chế men chuyển angiotensin, thuốc đối kháng angiotensin-II, ức chế kênh canxin, chẹn beta và lợi tiểu), JANUVIA dùng chung với các thuốc này thường dung nạp tốt. Ở các bệnh nhân này, JANUVIA có tác dụng giảm huyết áp vừa phải; JANUVIA liều 100mg/ngày làm giảm mức huyết áp tâm thu trung bình đo di động suốt 24 giờ đến gần 2mmHg, khi so với placebo. Tác dụng giảm huyết áp này không xảy ra ở đối tượng có huyết áp bình thường.
Điện tim:
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng placebo, nhóm bắt chéo trên 79 đối tượng khỏe mạnh dùng một liều đơn JANUVIA 100mg, JANUVIA 800mg (8 lần liều khuyến cáo) và placebo, ở liều khuyến cáo 100mg, không xảy ra tác động lên khoảng QTc khi thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương, hoặc vào bất kỳ thời điểm khác trong nghiên cứu. Sau khi dùng liều 800mg, mức độ tăng tối đa về sự thay đổi trung bình khoảng QTc hiệu chỉnh theo placebo so với mức ban đầu sau 3 giờ uống thuốc là 8.0 msec. Sự gia tăng nhỏ này không được xem là có ý nghĩa lâm sàng. Ở liều 800mg, nồng độ đỉnh của Sitagliptin huyết tương cao hơn gần 11 lần so với nồng độ đỉnh của liều 100mg.
Ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 dùng JANUVIA 100mg (N = 81) hoặc JANUVIA 200mg (N = 63) mỗi ngày, khoảng QTc thay đổi không có ý nghĩa dựa theo dữ liệu ECG tại thời điểm đạt nồng độ đỉnh thường gặp trong huyết tương.
Dược động học
Dược động học của Sitagliptin được nghiên cứu sâu rộng ở đối tượng khỏe mạnh và ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Ở đối tượng khỏe mạnh uống dùng 1 liều 100mg, sitagliptin được hấp thu nhanh chóng đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (trung vị Tmax) 1 - 4 giờ sau khi uống thuốc. AUC của sitagliptin trong huyết tương gia tăng tương ứng theo liều dùng, ở người tình nguyện khỏe mạnh sau khi uống 1 liều đơn 100mg, AUC trung bình của sitagliptin trong huyết tương là 8,52 µM•giờ, Cmax là 950 nM, và nửa đời thải trừ cuối cùng biểu kiến (t1/2) là 12.4 giờ. AUC của sitagliptin huyết tương tăng xấp xỉ 14% sau khi dùng các liều 100mg ở trạng thái bền vững so với dùng liều đầu tiên. Hệ số tương quan về AUC của sitagliptin ở từng đối tượng và giữa các đối tượng đều nhỏ (5.8% so với 15.1%). Dược động học của sitagliptin nói chung đều giống nhau ở đối tượng khỏe mạnh và ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.
Hấp thu:
Sinh khả dụng tuyệt đối của sitagliptin khoảng 87%. Do uống thuốc trong bữa ăn nhiều chất béo không ảnh hưởng đến tác động lên dược động học của JANUVIA dùng cùng lúc, nên có thể dùng JANUVIA cùng hoặc không cùng với thức ăn (lúc bụng no hoặc bụng đói).
Phân phối:
Thể tích phân phối trung bình ở trạng thái bền vững sau khi dùng 1 liều đơn sitagliptin 100mg đường tĩnh mạch ở đối tượng khỏe mạnh thì khoảng 198 lít. Tỷ lệ sitagliptin gắn kết thuận nghịch với các protein huyết tương thì thấp (38%).
Chuyển hóa:
Sitagliptin được đào thải chủ yếu trong nước tiểu ở dạng không thay đổi và một phần nhỏ qua đường chuyển hóa. Gần 79% sitagliptin được thải trong nước tiểu ở dạng không thay đổi.
Sau khi uống 1 liều sitagliptin có đánh dấu [14C], khoảng 16% chất có tính phóng xạ là các chất chuyển hóa của Sitagliptin. Sáu chất chuyển hóa này được phát hiện ở nồng độ vết và được cho là không liên quan đến hoạt tính ức chế DPP-4 huyết tương của sitagliptin. Những nghiên cứu in vitro đã chứng minh enzyme chủ yếu chịu trách nhiệm cho Sự chuyển hóa hạn chế của Sitagliptin là CYP3A4, với sự góp phần của CYP2C8.
Thải trừ:
Sau khi các đối tượng khỏe mạnh uống 1 liều sitagliptin [14C], khoảng 100% chất có tính phóng xạ được thải trong phân (13%) hoặc nước tiểu (87%) trong 1 tuần dùng thuốc. Nửa đời thải trừ cuối cùng biểu kiến sau khi uống 1 liều sitagliptin 100mg thì xấp xỉ 12.4 giờ và sự thanh thải qua thận khoảng 350mL/phút.
Sitagliptin được đào thải chủ yếu qua thận với sự bài tiết chủ động qua ống thận. Sitagliptin là 1 chất nền đối với chất chuyên chở anion hữu cơ 3 ở người (human organic anion transporter-3: hOAT-3), vốn là chất có thể tham gia vào sự thải trừ Sitagliptin qua thận, vẫn chưa xác định được sự liên quan lâm sàng của hOAT-3 trong vận chuyển sitagliptin. Sitagliptin cũng là 1 chất nền của p-glycoprotein, mà chất này cũng có thể tham gia vào quá trình đào thải sitagliptin qua thận. Tuy nhiên, cyclosporine, một chất ức chế p-glycoprotein không lảm giảm sự thanh thải sitagliptin qua thận.
Các đặc tính ở bệnh nhân:
Suy thận: Một nghiên cứu mở liều đơn, nghiên cứu mở được tiến hành để đánh giá dược động học của JANUVIA (liều 50mg) ở các bệnh nhân suy thận mãn tính với các mức độ khác nhau so với đối tượng khỏe mạnh, chức năng thận bình thường ở nhóm chứng. Nghiên cứu này gồm các bệnh nhân phân loại suy thận phân theo dựa vào hệ số thanh thải creatinine: nhẹ (50 - < 80mL/phút), trung bình (30 - < 50mL/phút) và nặng ( < 30mL/phút), cũng như các bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối đang được thẩm phân máu. Hệ số thanh thải creatinine được đo qua sự thanh thải creatinine trong nước tiểu 24 giờ hoặc được tính từ nồng độ creatinine huyết thanh theo công thức Cockcroft-Gault:
Bệnh nhân suy thận nhẹ không tăng nồng độ sitagliptin huyết tương có ý nghĩa lâm sàng, so với đối tượng khỏe mạnh, bình thường ở nhóm chứng. AUC của Sitagliptin huyết tương đã tăng khoảng 2 lần ở bệnh nhân suy thận trung bình, và tăng khoảng 4 lần ở bệnh nhân suy thận nặng và ở bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối đang được thẩm phân máu, khi so với đối tượng khỏe mạnh, bình thường ở nhóm chứng. Sitagliptin được loại bỏ vừa phải qua thẩm phân máu (13.5% sau 3 - 4 giờ thẩm phân máu, bắt đầu thẩm phân sau khi uống thuốc được 4 giờ). Để đạt nồng độ sitagliptin trong huyết tương tương tự như ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nên dùng liều thấp hơn ở bệnh nhân suy thận trung bình và nặng, cũng như ở các bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối cần thẩm phân máu. (Xem LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG, Bệnh nhân suy thận).
Suy gan: Ở bệnh nhân suy gan trung bình (điểm số Child-Pugh 7 - 9), giá trị trung bình AUC và Cmax của sitagliptin tăng, lần lượt, khoảng 21% và 13%, so với các nhóm chứng tương ứng khỏe mạnh sau khi dùng 1 liều đơn JANUVIA 100mg. Các khác biệt này được xem không có ý nghĩa lâm sàng. Không cần chỉnh liều JANUVIA đối với bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình.
Không có kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân bị suy gan nặng (điểm số Child-Pugh > 9). Tuy nhiên, vì Sitagliptin chủ yếu được đào thải qua thận, nên theo dự đoán suy gan nặng không tác động lên dược động học của sitagliptin.
Người cao tuổi: Không cần chỉnh liều theo tuổi. Tuổi tác không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa theo 1 phân tích dược động học theo dân số từ dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II. Đối tượng cao tuổi (65 - 80 tuổi) có nồng độ sitagliptin huyết tương cao hơn 19% so với đối tượng trẻ tuổi hơn.
Trẻ em: Chưa có nghiên cứu JANUVIA tiến hành ở trẻ em.
Giới tính: Không cần chỉnh liều theo giới tính. Giới tính không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa theo 1 phân tích tổng hợp từ các dữ liệu dược động học giai đoạn I và theo 1 phân tích dược động học dân số từ dữ liệu lâm sàng giai đoạn I và II.
Chủng tộc: Không cần chỉnh liều theo chủng tộc. Chủng tộc không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa theo 1 phân tích tổng hợp từ các dữ liệu dược động học giai đoạn I và theo 1 phân tích dược động học dân số từ dữ liệu lâm sàng giai đoạn I và II, bao gồm các đối tượng người da trắng, Tây Ban Nha, da đen, da vàng Châu Á và các nhóm chủng tộc khác.
Chỉ số khối cơ thể (BMI): Không cần chỉnh liều theo BMI. Chỉ số khối cơ thể không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa theo 1 phân tích tổng hợp từ các dữ liệu dược động học giai đoạn I và theo 1 phân tích dược động học dân số từ dữ liệu lâm sàng giai đoạn I và II.
Đái tháo đường týp 2: Dược động học của sitagliptin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thường tương tự như ở đối tượng khỏe mạnh.
Đặc điểm
JANUVIA (sitagliptin phosphate) là thuốc ức chế mạnh, chọn lọc cao trên enzyme dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), có hiệu lực ở dạng uống dùng để điều trị bệnh đái tháo đường týp 2. Các thuốc ức chế DPP-4 là 1 nhóm thuốc có tác dụng làm tăng nồng độ incretin. Bằng cách ức chế enzyme DPP-4, sitagliptin làm tăng nồng độ của 2 hormone incretin hoạt động đã được biết rõ, là peptide giống glucagon 1 (glucagon-like peptide 1: GLP-1) và polypeptide kích thích tiết insulin và phụ thuộc vào glucose (glucose-dependent insulinotropic polypeptide: GIP). Các hormone incretin này là thành phần của hệ thống nội sinh tham gia điều hòa sinh lý tình trạng cân bằng nội môi glucose. Khi nồng độ glucose trong máu bình thường hoặc tăng cao, GLP-1 và GIP làm tăng tổng hợp và phóng thích insulin từ các tế bào beta tuyến tụy. GLP-1 cũng làm giảm tiết glucagon từ các tế bào alpha tuyến tụy, dẫn đến giảm sản xuất glucose tại gan. Cơ chế này không giống như cơ chế tác dụng của các sulfamid hạ đường huyết, các sulfamid hạ đường huyết gây phóng thích insulin ngay cả khi nồng độ glucose thấp, điều này có thể dẫn đến hạ đường huyết do sulfamid hạ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và ở người bình thường. Sitagliptin là một chất ức chế mạnh, rất chọn lọc enzyme DPP-4 và không ức chế các enzyme liên quan gần là DPP-8 hoặc DPP-9 ở các nồng độ điều trị. Sitagliptin có cấu trúc hóa học và tác dụng dược lý khác với các chất tương tự GLP-1, insulin, sulfamide hạ đường huyết hoặc nhóm meglitinides, biguanides, chất chủ vận thụ thể gamma được hoạt hóa bởi yếu tố tăng trưởng peroxisome (peroxisome proliferator-activated receptor gamma -PPARγ), các chất ức chế alpha-glucosidase và các chất tương tự amylin.
Thông tin khác
Sử dụng ở trẻ em:
Chưa xác lập tính an toàn và hiệu lực của JANUVIA ở bệnh nhi dưới 18 tuổi.
Sử dụng ở người cao tuổi:
Trong các nghiên cứu lâm sàng, tính an toàn và hiệu lực của JANUVIA ở người cao tuổi (≥ 65 tuổi) tương tự như ở bệnh nhân trẻ tuổi hơn (< 65 tuổi). Không cần chỉnh liều theo độ tuổi. Bệnh nhân cao tuổi có nhiều khả năng suy thận hơn; như các bệnh nhân khác, có thể cần chỉnh liều khi có suy thận đáng kể (xem LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG, Bệnh nhân suy thận).
