Jardiance 10mg trị đái tháo đường (3 vỉ x 10 viên)

Thành phần

Thành phần hoạt chất:

JARDIANCE viên nén bao phim chứa 10mg.

Thành phần tá dược: Lactose monohydrate, Cellulose microcrystalline, Hydroxypropylcellulose, Natri croscarmellose, Silicia, colloidal dạng khan, Magnesium stearate, Opadry Yellow 02B38190

Công dụng (Chỉ định)

Kiểm soát đường huyết:

JARDIANCE (empagliflozin) được chỉ định trong điều trị đái tháo đường týp 2 ở người trưởng thành nhằm cải thiện khả năng kiểm soát đường huyết trong những trường hợp sau:

Đơn trị liệu:

Khi chế độ ăn kiêng và vận động không đủ để kiểm soát đường huyết một cách thích hợp ở những bệnh nhân không phù hợp
dùng metformin do không dung nạp.

Điều trị phối hợp:

Phối hợp với các thuốc hạ glucose khác bao gồm insulin khi mà các thuốc này cùng với chế độ ăn kiêng và vận động không đủ để kiểm soát đường huyết một cách thích hợp (xem mục Cảnh báo đặc biệt và Thận trọng, Tương tác thuốc và Các đặc tính dược học để có dữ liệu về các dạng phối hợp)

JARDIANCE được chỉ định làm giảm nguy cơ tử vong tim mạch ở bệnh nhân trưởng thành đái tháo đường typ 2 và có sẵn bệnh lý tim mạch.

Cách dùng - Liều dùng

Liều dùng

Liều khởi đầu khuyến cáo là 10 mg empagliflozin một lần trong ngày trong đơn trị liệu và phối hợp với các thuốc hạ glucose khác bao gồm insulin, ở những bệnh nhân đã dung nạp empagliflozin liều 10 mg một lần trong ngày, có eGFR ≥ 45mL/phút/1,73m² và cần kiểm soát đường huyết chặt chẽ hơn, có thể tăng liều lên 25 mg một lần trong ngày. Liều tối đa mỗi ngày là 25mg (Xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Khi empagliflozin được sử dụng trong điều trị kết hợp với một sulphonylurea hoặc với insulin, có thể cân nhắc dùng liều sulphonylurea hoặc insulin thấp hơn để làm giảm nguy cơ hạ đường huyết (xem mục Tương tác của thuốc và Tác dụng không mong muốn).

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Bệnh nhân suy thận

Do cơ chế tác dụng của thuốc, tác dụng của empagliflozin phụ thuộc vào chức năng thận. Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân có eGFR ≥ 45 mL/phút/1 ,73 m² hoặc CrCI ≥ 45 mL/phút.

Không nên dùng khởi đầu empaglifiozin trên bệnh nhân có eGFR < 45 mL/phút 1,73 m² hoặc CrCI < 45 mL/phút. Nên dừng dùng empagliflozin khi eGFR liên tục dưới 45 mL/phút/1,73 m² hoặc CrCI dưới 45 mL/phút và chống chỉ định ở bệnh nhân có eGFR dưới 30 mL/phút/1,73 m² (xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc, Tác dụng không mong muốn, Đặc tính dược lực học và Đặc tính dược động học).

Không nên dùng empagliflozin cho bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối hoặc bệnh nhân phải lọc thận do thuốc được dự đoán là không có tác dụng trên những bệnh nhân này (xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc và Đặc tính dược động học).

Bệnh nhân suy gan

Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan. Nồng độ empagliflozin tăng ở những bệnh nhân suy gan nặng. Kinh nghiệm điều trị trên bệnh nhân suy gan nặng còn hạn chế, do đó không khuyến cáo dùng thuốc cho nhóm bệnh nhân này (xem mục Đặc tính dược động học).

Bệnh nhân cao tuổi

Không cần chỉnh liều theo tuổi, ở bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên, nên xem xét đến khả năng tăng nguy cơ giảm thể tích (Xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc). Kinh nghiệm điều trị trên những bệnh nhân từ 85 tuổi trở lên còn hạn chế. Không khuyến cáo khởi đầu điều trị empagliflozin ở nhóm bệnh nhân này (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Bệnh nhi

Tính an toàn và hiệu quả của empagliflozin chưa được thiết lập trên trẻ em và thiếu niên. Không có dữ liệu.

Cách dùng

Có thể uống thuốc cùng hoặc không cùng thức ăn, nuốt cả viên với nước. Nếu một liều thuốc bị quên, cần uống lại ngay khi bệnh nhân nhớ. Không dùng liều gấp đôi trong cùng một ngày.

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

Quá mẫn với empagliflozin hoặc bất kỳ tá dược nào.

Chống chỉ định sử dụng trong trường hợp bệnh nhân có bệnh lý di truyền hiếm gặp mà có thể không tương thích với một tá dược của thuốc (tham khảo mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

Cảnh báo chung

Không nên sử dụng JARDIANCE ở bệnh nhân đái tháo đường týp 1 hoặc bệnh nhân đái tháo đường toan xê tôn (diabetic ketoacidosis).

Đái tháo đường toan xê tôn

Các trường hợp đái tháo đường toan xê tôn, một tình trạng đe doạ đến tính mạng cần được cấp cứu tại bệnh viện, đã được báo cáo ở bệnh nhân được điều trị bằng empagliflozin, bao gồm cả các trường hợp tử vong. Trong một vài trường hợp, tinh trạng này xuất hiện một cách không điển hình, chỉ với sự tăng trung bình glucose trong máu, dưới 14 mmol/L (250mg/dL). Không biết được liệu đái tháo đường toan xê tôn có xảy ra nhiều hơn với liều empagliflozin cao hơn hay không.

Phải xem xét đến nguy cơ đái tháo đường toan xê tôn khi thấy các triệu chứng không điển hình như nôn, buồn nôn, chán ăn, đau bụng, khát nhiều, khó thở, lẫn lộn, mệt mỏi bất thường hay buồn ngủ. Nếu các triệu chứng trên xuất hiện, phải đánh giá toan xê tôn cho bệnh nhân ngay lập tức, bất kể mức đường huyết.

Nếu nghi ngờ có nhiễm toan xê tôn, nên ngừng dùng thuốc JARDIANCE, bệnh nhân cần được đánh giá và điều trị ngay.

Nên tạm ngừng điều trị ở những bệnh nhân nhập viện để làm các phẫu thuật lớn hoặc bị các căn bệnh nặng cấp tính. Trong cả
2 trường hợp này, có thể tiếp tục điều trị với empagliflozin khi tình trạng bệnh nhân ổn định.

Trước khi điều trị với empagliflozin, nên xem xét đến các yếu tố trong bệnh sử của bệnh nhân có thể dẫn tới toan xê tôn.

Những bệnh nhân có thể có nguy cơ cao hơn bị nhiễm toan xê tôn khi dùng JARDIANCE bao gồm những bệnh nhân có chế độ ăn chứa rất ít carbonhydrate (do việc kết hợp có thể làm tăng sản sinh ketone trong cơ thể), những bệnh nhân mắc các bệnh cấp tính, các rối loạn tuyến tuỵ cho biết suy giảm insulin (ví dụ đái tháo đường týp 1, tiền sử viêm tụy hoặc phẫu thuật tuyến tụy), bệnh nhân giảm liều insulin (bao gồm thiếu hụt bơm thuốc insulin), bệnh nhân nghiện rượu, mất nước nghiêm trọng, bệnh nhân có tiền sử nhiễm toan xê tôn. Cần thận trọng khi dùng JARDIANCE ở những bệnh nhân này. Cần thận trọng khi giảm liều insulin (xem mục Liều lượng và Cách dùng). Những bệnh nhân điều trị với JARDIANCE cần được xem xét theo dõi toan xê tôn và tạm thời dừng thuốc đối với các trường hợp trên lâm sàng đã biết trước dẫn đến toan xê tôn (ví dụ nhịn đói kéo dài do bệnh cấp tính hoặc phẫu thuật).

Không khuyến cáo sử dụng lại các thuốc ức chế SGLT2 ở những bệnh nhân trước đó đã bị đái tháo đường toan xê tôn trong khi đang dùng thuốc ức chế SGLT2, trừ khi xác định rõ ràng do nguyên nhân khác và đã giải quyết được nguyên nhân đó.

Tính an toàn và hiệu quả của empagliflozin trên bệnh nhân đái tháo đường týp 1 chưa được thiết lập và không nên điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp 1 bằng empagliflozin. Dữ liệu hạn chế từ các thử nghiệm lâm sàng gợi ý rằng đái tháo đường toan xê tôn xảy ra với tần suất thường xuyên khi điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp 1 bằng các thuốc ức chế SGLT2.

Suy thận

Không nên dùng khởi đầu empagliflozin trên bệnh nhân có eGFR < 45 mL/phút/1,73 m² hoặc CrCI < 45 mL/phút. Nên ngừng dùng empagliflozin khi eGFR liên tục dưới 45 mL/phút/1,73 m² hoặc CrCI dưới 45 mL/phút và chống chỉ định ở bệnh nhân có eGFR dưới 30 mL/phút 1,73 m².

Không nên dùng empagliflozin cho bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối hoặc bệnh nhân phải lọc thận do thuốc được dự đoán là không có tác dụng trên những bệnh nhân này (xem mục Cách dùng, liều dùng và Đặc tính dược động học).

Theo dõi chức năng thận

Do cơ chế tác dụng, hiệu quả của empagliflozin phụ thuộc vào chức năng thận. Vì vậy, khuyến cáo đánh giá chức năng thận trước khi điều trị với empagliflozin như sau:

- Trước khi khởi đầu điều trị với empagliflozin và định kỳ kiểm tra trong quá trình điều trị, tức là tối thiểu kiểm tra hàng năm (xem mục Cách dùng, liều dùng, Đặc tính dược lực học và Đặc tính dược động học).

Trước khi bắt đầu điều trị phối hợp với bất kỳ thuốc nào có thể có ảnh hưởng xấu đến chức năng thận.

Tổn thương gan

Các trường hợp tổn thương gan đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng. Chưa thiết lập mối quan hệ nhân quả giữa
empagliflozin và việc tổn thương gan.

Bệnh nhân cao tuổi

Tác dụng của empagliflozin lên sự thải trừ glucose qua đường niệu liên quan đến các thuốc lợi niệu thẩm thấu, những thuốc có thể ảnh hưởng đến tình trạng đủ nước trong cơ thể. Bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên có thể có tăng nguy cơ giảm thể tích, số lượng bệnh nhân ở nhóm này điều trị với empagliflozin gặp tác dụng phụ cao hơn so với nhóm dùng giả dược (xem mục Tác dụng không mong muốn).

Kinh nghiệm điều trị ở bệnh nhân từ 85 tuổi trở lên còn hạn chế. Không khuyến cáo khởi đầu điều trị JARDIANCE ở nhóm bệnh nhân này (Xem mục Cách dùng, liều dùng).

Sử dụng thuốc ở bệnh nhân có nguy cơ giảm thể tích

Dựa vào cơ chế tác dụng của các chất ức chế SGLT-2, dùng thuốc lợi tiểu thẩm thấu đồng thời với điều trị thải đường qua nước tiểu có thể dẫn đến giảm huyết áp vừa phải (xem mục Đặc tính dược lực học). Do đó, nên thận trọng khi thực hành kê toa ở những bệnh nhân mà sự giảm huyết áp gây ra bởi empagliflozin có thể tạo ra một nguy cơ, ví dụ những bệnh nhân đã biết mắc bệnh tim mạch, bệnh nhân đang điều trị tăng huyết áp có tiền sử hạ huyết áp hoặc bệnh nhân tuổi từ 75 trở lên.

Trong những trường hợp có thể dẫn đến mất dịch (ví dụ bệnh dạ dày ruột), khuyến cáo kiểm soát chặt chẽ tình trạng thể tích (ví dụ khám sức khoẻ, đo huyết áp, các xét nghiệm cận lâm sàng kể cả hematocrit) và điện giải ở bệnh nhân đang điều trị với empagliflozin. Nên cân nhắc ngưng tạm thời điều trị với JARDIANCE cho đến khi hết tình trạng mất dịch.

Nhiễm khuẩn đường tiết niệu

Trong các phân tích gộp các thử nghiệm mù đôi có đối chứng với giả dược từ 18 đến 24 tuần, tần suất chung nhiễm khuẩn đường tiết niệu được báo cáo như biến cố ngoại ý ở nhóm bệnh nhân điều trị với empagliflozin 25 mg tương tự với nhóm dùng giả dược và cao hơn ở nhóm dùng empagliflozin 10mg (xem mục Tác dụng không mong muốn). Đã có báo cáo hậu mại về các trường hợp nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng bao gồm viêm thận - bể thận và nhiễm khuẩn huyết từ đường tiết niệu ở những bệnh nhân điều trị với empagliflozin

Cân nhắc ngưng JARDIANCE tạm thời ở những bệnh nhân bị nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp.

Suy tim

Kinh nghiệm điều trị bệnh nhân suy tim loại l-ll theo phân loại của Hiệp hội Tim New York (NYHA) còn hạn chế. Không có kinh nghiệm điều trị empagliflozin cho bệnh nhân suy tim loại lll-IV theo phân loại NYHA. Trong nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME, 10,1% bệnh nhân được báo cáo suy tim tại thời điểm ban đầu. Giảm tử vong do tim mạch ở những bệnh nhân này thống nhất với toàn bộ nhóm đối tượng nghiên cứu.

Các xét nghiệm nước tiểu

Do cơ chế tác dụng của thuốc, bệnh nhân đang dùng Jardiance sẽ xét nghiệm dương tính với glucose trong nước tiểu.

Lactose

Viên nén có chứa lactose. Không nên dùng thuốc này ở những bệnh nhân có bệnh lý di truyền hiếm gặp bất dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase hoặc hấp thu kém glucose-galactose.

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Tóm tắt đặc tính an toàn của thuốc

Tổng số 15 582 bệnh nhân đái tháo đường typ 2 được điều trị trong các nghiên cứu lâm sàng để đánh giá tính an toàn của empagliflozin, trong đó 10 004 bệnh nhân được điều trị với empagliflozin đơn trị liệu hoặc kết hợp với metformin, một thuốc sulfonylurea, pioglitazone, các thuốc ức chế DPP-4 hoặc insulin.

Phân tích gộp này bao gồm nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME liên quan tới 7 020 bệnh nhân có nguy cơ cao về tim mạch (tuổi trung bình 63,1 tuổi, 9,3% bệnh nhân ít nhất là 75 tuổi, 28,5% là nữ) được điều trị bằng JARDIANCE 10mg/ngày (n=2345), Jardiance 25mg/ngày (n=2342), hoặc giả dược (n=2333) trong vòng 4,5 năm. Đặc tính chung về độ an toàn của empagliflozin trong nghiên cứu này tương đương với đặc tính an toàn đã biết trước của thuốc.

Trong 6 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng giả dược trong thời gian 18 đến 24 tuần, 3534 bệnh nhân đã tham gia, trong đó 1183 bệnh nhân được dùng giả dược và 2351 bệnh nhân được điều trị với empagliflozin. Tỷ lệ chung của các biến cố bất lợi ở bệnh nhân điều trị bằng empagliflozin tương tự như nhóm dùng giả dược. Tác dụng ngoại ý phổ biến nhất là hạ đường huyết khi sử dụng phối hợp với sulphonylurea hoặc insulin (xem phần mô tả một số tác dụng ngoại ý).

Bảng danh sách các tác dụng ngoại ý

Các tác dụng ngoại ý được phân loại theo hệ cơ quan và theo các thuật ngữ ưu tiên của MedDRA được báo cáo ở những bệnh nhân dùng empagliflozin trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng giả dược được trình bày trong bảng dưới đây (Bảng 1).

Các tác dụng ngoại ý được liệt kê theo tần suất tuyệt đối. Các tần suất được xác định rất phổ biến (≥ 1/10), phổ biến (≥ 1/100 đến <1/10), không phổ biến (≥ 1/1000 đến <1/100), hiếm gặp (≥ 1/10000 đến <1/1000), hoặc rất hiếm gặp (< 1/10000) và không biết (không thể ước tính từ các dữ liệu sẵn có)

Bảng 1 Các tác dụng ngoại ý được báo cáo trong những nghiên cứu đối chứng giả dược và rút ra từ kinh nghiệm hậu mại.

^a xem mục nhỏ phía dưới để có thêm thông tin

^b rút ra từ kinh nghiệm hậu mại

^c thay đổi trung bình từ mức hematocrit ban đầu là 3,4% và 3,6% lần lượt với empagliflozin 10mg và 25mg, so với 0,1% với placebo. Trong nghiên cứu EMPA-REG Outcome, các giá trị hematocrit quay trở lại giá trị ban đầu sau khi dừng điều trị 30 ngày.

^d phần trăm tăng trung bình từ mức ban đầu với empagliflozin 10mg và 25mg so với giả dược lần lượt là tổng cholesterol 4,9% và 5,7% so với 3,5%; HDL-cholesterol 3,3% và 3,6% so với 0,4%; LDL-cholesterol 9,5% và 10,0% so với 7,5%; triglycerid 9,2% và 9,9% so với 10,5%.

* xem mục Cảnh báo đặc biệt và thận trọng

Mô tả các tác dụng ngoại ý chọn lọc

Hạ đường huyết

Tần suất hạ đường huyết phụ thuộc vào điều trị nền trong các nghiên cứu tương ứng. Tần suất này là tương tự giữa empagliflozin và giả dược trong đơn trị liệu, phối hợp với metformin, phối hợp với pioglitazone dùng cùng hoặc không cùng với metformin, phối hợp với linagliptin và metformin, thêm vào điều trị chuẩn và trong phối hợp của empagliflozin với metformin trên bệnh nhân chưa dùng thuốc bao giờ so với bệnh nhân đã được điều trị trước đó với từng thuốc riêng rẽ.

Nhận thấy tần suất bệnh nhân bị hạ đường huyết tăng lên ở những bệnh nhân dùng empagliflozin phối hợp với metformin và sulfonylurea (empagliflozin 10 mg: 16,1 %, empagliflozin 25 mg 11,5%, giả dược 8,4%), phối hợp với insulin điều trị nền cùng hoặc không cùng với metformin và cùng hoặc không cùng với sulfonylurea (empagliflozin 10 mg: 19,5%; empagliflozin 25 mg: 28,4%; giả dược: 20,6% trong 18 tuần đầu điều trị khi không thể điều chỉnh liều insulin; ở thử nghiệm kéo dài 78 tuần, tần suất với empagliflozin 10 mg và empagliflozin 25 mg là 36,1%; và giả dược là 35,3%), thêm empagliflozin vào điều trị tiêm insulin nhiều lần trong ngày phối hợp hoặc không phối hợp với metformin (empagliflozin 10 mg: 39,8%; empagliflozin 25 mg: 41,3%; giả dược: 37,2% trong 18 tuần đầu điều trị khi không thể điều chỉnh liều insulin; ở thử nghiệm kéo dài 52 tuần, tần suất là empagliflozin 10 mg: 51,1%; empagliflozin 25 mg: 57,7%; giả dược: 58%).

Hạ đường huyết nghiêm trọng (biến cố phải cấp cứu)

Không quan sát thấy có sự tăng tần suất biến cố hạ đường huyết nghiêm trọng với empagliflozin so với giả dược trong đơn trị liệu, kết hợp với metformin và sulfonylurea, kết hợp với pioglitazone cùng hoặc không cùng với metformin, bổ sung vào điều trị với linagliptin và metformin, thêm vào điều trị chuẩn và trong phối hợp của empagliflozin với metformin trên bệnh nhân chưa dùng thuốc bao giờ so với bệnh nhân đã được điều trị trước đó với từng thuốc riêng rẽ.

Tần suất bệnh nhân bị hạ đường huyết nghiêm trọng được ghi nhận tăng lên ở những bệnh nhân dùng empagliflozin phối hợp với insulin điều trị nền cùng hoặc không cùng với metformin và cùng hoặc không cùng với sulfonylurea (empagliflozin 10 mg: 0%; empagliflozin 25 mg: 1,3%; giả dược: 0% trong 18 tuần đầu điều trị khi không thể điều chỉnh liều insulin; ở thử nghiệm kéo dài 78 tuần, tần suất là empagliflozin 10 mg: 0%; empagliflozin 25 mg: 1,3%; giả dược: 0%), thêm empagliflozin vào điều trị tiêm insulin nhiều lần trong ngày phối hợp hoặc không phối hợp với metformin (empagliflozin 10 mg: 1,6%; empagliflozin 25 mg: 0,5%; giả dược: 1,6% trong 18 tuần đầu điều trị khi không thể điều chỉnh liều insulin và trong thử nghiệm kéo dài 52 tuần).

Nấm âm đạo, viêm âm hộ và âm đạo, viêm quy đầu và các loại nhiễm khuẩn đường sinh dục khác

Nấm âm đạo, viêm âm hộ và âm đạo, viêm quy đầu và các loại nhiễm khuẩn đường sinh dục khác được báo cáo thường xuyên hơn ở nhóm dùng empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 4,0%, empagliflozin 25mg: 3,9%) so với giả dược (1,0%). Các nhiễm khuẩn này được báo cáo thường xuyên hơn ở nhóm dùng empagliflozin so với giả dược ở bệnh nhân nữ, và khác biệt ít về tần suất ở nhóm bệnh nhân nam. Các loại nhiễm khuẩn sinh dục có mức độ nhẹ đến trung binh.

Tăng bài niệu

Tăng bài niệu (bao gồm các thuật ngữ được xác định từ trước như đi tiểu thường xuyên, tiểu quá nhiều, tiểu đêm) đã được quan sát với tần suất cao hơn ở những bệnh nhân điều trị với empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 3,5%; empagliflozin 25mg: 3,3%) so với giả dược (1,4%). Hầu hết biến cố tăng bài niệu ở mức độ nhẹ hoặc trung bình. Tần suất tiểu đêm được báo cáo là tương tự ở nhóm dùng giả dược và empagliflozin (<1%).

Nhiễm khuẩn đường niệu

Tần suất chung biến cố ngoại ý nhiễm khuẩn đường tiết niệu là tương tự ở những bệnh nhân điều trị với empagliflozin 25 mg và giả dược (7,0% và 7,2%), và cao hơn ở những bệnh nhân dùng empagliflozin 10 mg (8,8%). Tương tự như giả dược, nhiễm khuẩn đường tiết niệu được báo cáo thường xuyên hơn khi dùng empagliflozin ở nhóm bệnh nhân có tiền sử viêm đường tiết niệu mạn tính hoặc tái phát. Mức độ viêm đường tiết niệu (nhẹ, trung bình, nặng) là tương tự giữa nhóm dùng empagliflozin và giả dược. Các biến cố viêm đường tiết niệu được báo cáo thường xuyên hơn ở nhóm dùng empagliflozin so với dùng giả dược trên bệnh nhân là nữ giới; không có sự khác biệt ở nhóm bệnh nhân nam giới.

Giảm thể tích

Nhìn chung tần suất giảm thể tích (bao gồm các thuật ngữ đã xác định từ trước giảm huyết áp (lưu động), giảm huyết áp tâm thu, mất nước, hạ huyết áp, giảm thể tích máu, hạ huyết áp tư thế đứng và ngất) là tương tự trên bệnh nhân điều trị với empagliflozin so với nhóm dùng giả dược (empagliflozin 10 mg: 0,6%, empagliflozin 25 mg: 0,4%) và giả dược (0,3%). Tần suất giảm thể tích tăng trên bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên điều trị bằng empagliflozin 10mg (2,3%) hoặc empagliflozin 25mg (4,3%) so với giả dược (2,1%).

Tăng creatinin máu/ Giảm mức lọc cầu thận

Tần suất chung tăng creatinin trong máu và giảm mức lọc cầu thận là tương tự giữa empagliflozin và giả dược (tăng creatinin trong máu: empagliflozin 10mg 0,6%, empagliflozin 25mg 0,1%, giả dược 0,5%; giảm mức lọc cầu thận: empagliflozin 10mg 0,1%, empagliflozin 25mg 0%, giả dược 0,3%).

Trong một nghiên cứu mù đôi có đối chứng với giả dược trong 76 tuần, quan sát thấy creatinine máu bắt đầu tăng thoáng qua
(thay đổi trung bình so với giá trị trung bình ban đầu sau 12 tuần: empagliflozin 10 mg 0,02 mg/dL, empagliflozin 25 mg 0,01 mg/dL) và mức lọc cầu thận bắt đầu giảm thoáng qua (thay đổi trung bình so với giá trị trung bình ban đầu sau 12 tuần: empagliflozin 10 mg -1,34/mL/min/1,73m², empagliflozin 25 mg -1,37/mL/min/1,73m²). Những thay đổi này nhìn chung phục hồi được trong quá trình điều trị và sau khi ngừng dùng thuốc (xin xem thử nghiệm lâm sàng hình 6 đối với thay đổi mức lọc cầu thận trong nghiên cứu EMPA-REG Outcome).

Thông báo ngay cho bác sỹ hoặc dược sỹ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc

Tương tác với các thuốc khác

Tương tác dược lực học

Thuốc lợi tiểu

Empagliflozin có thể bổ sung tác dụng lợi tiểu của thiazide và các thuốc lợi tiểu quai và có thể làm tăng nguy cơ mất nước và hạ huyết áp.

Insulin và các thuốc kích thích bài tiết insulin như sulphonylurea có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết. Do đó, khi dùng phối hợp với empagliflozin có thể phải dùng insulin và các thuốc kích thích bài tiết insulin với liều thấp hơn để giảm nguy cơ hạ đường huyết (xem Liều lượng và Cách dùng và Tác dụng không mong muốn)

Tương tác dược động học

Đánh giá tương tác thuốc in vitro

Empagliflozin không ức chế, bất hoạt hoặc kích thích đến các đồng dạng CYP450. Dữ liệu in vitro cho thấy đường chuyển hoá chính của empagliflozin ở người là glucuronide hoá bởi các uridine 5\'-diphospho-glucuronosyltransferase UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 và UGT1A9.

Empagliflozin không ức chế UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 hay UGT2B7. Ở những liều điều trị, khả năng ức chế thuận nghịch hoặc bất hoạt phần lớn các đồng dạng CYP450 và UGT của empagliflozin là ít. Các tương tác thuốc-thuốc liên quan đến phần lớn đồng dạng CYP450 và UGT với empagliflozin và các cơ chất của những men này khi sử dụng đồng thời vì thế xem như không đáng kể.

Empagliflozin là một cơ chất của P-glycoprotein (P-gp) và protein đề kháng ung thư vú (BCRP), nhưng nó không ức chế các chất vận chuyển xuất bào này ở những liều điều trị. Dựa vào những nghiên cứu in vitro, empagliflozin được cho là không có khả năng gây tương tác với các thuốc là cơ chất của P-gp. Empagliflozin là một cơ chất của các chất vận chuyển hấp thu ở người OAT3, OATP1B1 và OATP1B3, nhưng không của OAT1 và OCT2. Empagliflozin không ức chế bất kỳ chất vận chuyển hấp thu trên người ở nồng độ huyết tương có liên quan trên lâm sàng, do đo tương tác thuốc - thuốc với cơ chất của nhưng chất vận chuyển hấp thu này được xem như không có.

Đánh giá tương tác thuốc in vivo

Không có các tương tác dược động học nào có ý nghĩa lâm sàng được ghi nhận khi dùng empagliflozin đồng thời với các thuốc thông thường khác. Dựa vào kết quả của những nghiên cứu dược động học, khuyến cáo không phải chỉnh liều JARDIANCE khi sử dụng kết hợp với các thuốc kê đơn thông dụng khác.

Dược động học của empagliflozin trên người tình nguyện khoẻ mạnh là tương tự khi sử dụng cùng hay không cùng với metformin, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatin ở người tình nguyện khoẻ mạnh và khi sử dụng cùng hay không cùng với torasemide và hydrochlorothiazide ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Đã quan sát thấy nồng độ toàn phần (AUC) của empagliflozin tăng lên sau khi sử dụng đồng thời với gemfibrozil (59%), rifampicin (35%), hoặc probenecid (53%). Những thay đổi này không được xem là có ý nghĩa lâm sàng.

Empagliflozin không có ảnh hưởng liên quan lâm sàng trên dược động học của metformin, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, digoxin, ramipril, simvastatin, hydrochlorothiazide, torasemide và các thuốc tránh thai đường uống khi sử dụng đồng thời ở người tình nguyện khoẻ mạnh.

Tương kỵ của thuốc

Không áp dụng

Quá liều

Triệu chứng

Trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng trên người khỏe mạnh, liều đơn lên tới 800 mg empagliflozin (tương đương với
32 lần liều khuyến cáo tối đa hàng ngày) được dung nạp tốt. Không có kinh nghiệm khi dùng liều cao hơn 800 mg ở người.

Điều trị

Trong các trường hợp quá liều, nên tiến hành các biện pháp điều trị hỗ trợ thích hợp với tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Chưa nghiên cứu loại bỏ empagliflozin bằng lọc máu.

Lái xe và vận hành máy móc

Jardiance ít có ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Nên khuyên bệnh nhân thận trọng để tránh hạ đường huyết trong khi lái xe và vận hành máy móc, đặc biệt khi sử dụng Jardiance phối hợp với sulphonylurea và/ hoặc insulin.

Thai kỳ và cho con bú

Thai kỳ

Có ít dữ liệu về việc sử dụng JARDIANCE trên phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu phi lâm sàng không chỉ ra ảnh hưởng gây hại trực tiếp hoặc gián tiếp tới độc tính trên khả năng sinh sản. Để thận trọng, tốt hơn nên tránh sử dụng JARDIANCE trong thai kỳ trừ khi việc sử dụng là thật sự cần thiết.

Cho con bú

Không có dữ liệu trên người về bài tiết empagliflozin vào sữa mẹ. Dữ liệu phi lâm sàng trên động vật cho thấy có sự bài tiết của empagliflozin vào sữa động vật mẹ. Không thể loại trừ nguy cơ đối với trẻ sơ sinh/nhũ nhi. Khuyến cáo ngừng cho con bú khi điều trị với JARDIANCE.

Khả năng sinh sản

Chưa tiến hành nghiên cứu về ảnh hưởng của JARDIANCE lên khả năng sinh sản ở người. Các nghiên cứu phi lâm sàng trên động vật không cho thấy ảnh hưởng gây hại trực tiếp hoặc gián tiếp trên khả năng sinh sản.

Bảo quản

Bảo quản không quá 30°C.

Quy cách đóng gói

Hộp 3 vỉ x 10 viên

Hạn dùng

Dược lực học

Nhóm điều trị dược lý: chất ức chế SGLT2; mã ATC: A10BK03.

Cơ chế tác động

Empagliflozin là một chất ức chế SGLT2 cạnh tranh, chọn lọc, mạnh và thuận nghịch với IC50 là 1,3 nM. Empagliflozin có tính chọn lọc cao hơn 5000 lần trên SGLT1 của người (IC50 là 6278 nM), SGLT1 chịu trách nhiệm cho quá trình hấp thu đường ở ruột. Hơn nữa, tính chọn lọc cao có thể hướng tới các chất vận chuyển đường khác (GLUTs) chịu trách nhiệm cho việc cân bằng
đường ở các mô khác nhau.

SGLT-2 có mặt nhiều ở thận trong khi ở các mô khác là không có hoặc rất ít. SGLT-2 chịu trách nhiệm như là một chất vận chuyển chiếm ưu thế cho quá trình tái hấp thu đường từ màng lọc cầu thận trở lại tuần hoàn, ở những bệnh nhân đái tháo đường typ 2 và bệnh nhân có đường huyết cao, một lượng đường lớn hơn được lọc và tái hấp thu.

Empagliflozin cải thiện kiểm soát đường huyết ở những bệnh nhân đái tháo đường typ 2 theo cơ chế giảm tái hấp thu đường ở thận. Lượng đường được loại bỏ qua thận theo cơ chế đường thải qua nước tiểu phụ thuộc vào nồng độ đường và GFR.

Thông qua việc ức chế SGLT-2 ở những bệnh nhân đái tháo đường typ 2 và tăng đường huyết, lượng đường thừa sẽ được bài tiết qua nước tiểu.

ở những bệnh nhân đái tháo đường Typ 2, bài tiết đường qua nước tiểu ngay lập tức tăng lên sau khi dùng liều đầu tiên empagliflozin và tiếp tục tăng sau hơn 24 giờ cách liều. Tăng bài tiết đường qua đường niệu được duy tri tại thời điểm cuối tuần thứ 4 của giai đoạn điều trị, trung bình khoảng 78 g/ngày khi dùng empagliflozin 25 mg một lần mỗi ngày. Tăng thải trừ đường niệu ngay lập tức làm giảm nồng độ đường trong huyết tương ở những bệnh nhân đái tháo đường Typ 2.

Empagliflozin (10 mg và 25 mg) cải thiện nồng độ đường huyết khi đói và sau khi ăn.

Cơ chế tác dụng của empagliflozin không phụ thuộc vào chức năng tế bào beta và con đường điều hoà đường huyết của insulin, điều này góp phần làm giảm nguy cơ hạ đường huyết. Cải thiện các chất đánh dấu đại diện cho chức năng tế bào beta đã được ghi nhận bao gồm HOMA- (3 (Mô hình Đánh giá cân bằng nội môi tế bào β) và tỉ lệ proinsulin/ insulin. Thêm vào đó bài tiết đường niệu cũng làm mất calo, liên quan với giảm béo và giảm cân.

Đã quan sát thấy tình trạng tăng đường niệu khi dùng empagliflozin đi kèm với lợi tiểu nhẹ, có thể góp phần làm giảm huyết áp trung bình và ổn định.

Thử nghiệm lâm sàng

Tổng số 17331 bệnh nhân đái tháo đường typ 2 được đánh giá trong 15 nghiên cứu lâm sàng mù đôi, có đối chứng với giả dược và hoạt chất, trong đó 4603 bệnh nhân điều trị với empagliflozin 10 mg và 5567 dùng empagliflozin 25 mg. Sáu nghiên cứu có thời gian điều trị kéo dài 24 tuần; trong phần mở rộng của những nghiên cứu này và các nghiên cứu khác thì bệnh nhân được dùng JARDIANCE lên đến 102 tuần.

Điều trị với empagliflozin (10 mg và 25 mg) trong đơn trị liệu và kết hợp với metformin, pioglitazone, sulfonylurea, các chất ức chế DPP-4, và insulin giúp cải thiện có ý nghĩa lâm sàng HbA1c, đường huyết lúc đói (FPG), cân nặng, huyết áp tâm thu và tâm trương (SBP và DBP). Dùng empagliflozin 25 mg giúp tỷ lệ bệnh nhân đạt được HbA1c mục tiêu dưới 7% cao hơn và số bệnh nhân cần điều trị cứu nguy do rối loạn đường huyết ít hơn so với empagliflozin 10 mg và giả dược. Đã thấy cải thiện HbA1c có ý nghĩa lâm sàng ở tất cả các phân nhóm về giới tính, chủng tộc, vùng địa lý, thời gian khi được chẩn đoán đái tháo đường typ 2, chỉ số khối cơ thể, đề kháng insulin dựa vào Mô hình Đánh giá HOMA-IR và chức năng tế bào beta dựa vào HOMA- p. HbA1c cao hơn ở thời điểm ban đầu sẽ đi kèm với HbA1c giảm nhiều hơn. Đã quan sát thấy giảm HbA1c có ý nghĩa trên lâm sàng ở những bệnh nhân có eGFR> 30 mL/phút/1,73m² (Xem Liều lượng và cách dùng, mục Bệnh nhân suy thận).

Đã quan sát thấy hiệu quả của JARDIANCE giảm ở những bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên.

Empagliflozin đơn trị liệu

Tính an toàn và hiệu quả của empagliflozin (10 mg và 25 mg) trong đơn trị liệu đã được đánh giá trong một nghiên cứu mù đôi kéo dài 24 tuần, có đối chứng với giả dược và đối chứng với hoạt chất trên những bệnh nhân điều trị lần đầu.

Điều trị với JARDIANCE dẫn đến giảm đáng kể có ý nghĩa thống kê chỉ số HbA1c, trọng lượng cơ thể và huyết áp tâm thu (SBP) so với giả dược (Bảng 2) và giảm nồng độ đường trong huyết tương lúc đói (FPG) có ý nghĩa lâm sàng. Đã quan sát thấy một số bệnh nhân giảm huyết áp tâm trương (DBP) so với giả dược nhưng không đạt tới mức giảm có ý nghĩa thống kê (giảm 1,0 mmHg đối với empagliflozin 10 mg, giảm 1,9 mmHg đối với empagliflozin 25 mg, giảm 0,5 đối với giả dược, và tăng 0,7 mmHg đối với sitagliptin).

Trong một phân tích đã xác định trước bệnh nhân (N=201) với HbA1c ban đầu từ ≥ 8,5% đến ≤ 10%, empagliflozin làm giảm HbA1c so với thời điểm ban đầu, giảm 1,44% ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, giảm 1,43% ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg, tăng 0,01% ở nhóm dùng giả dược, và giảm 1,04% ở nhóm dùng sitagliptin.

Trong phần mở rộng mù đôi có đối chứng với giả dược của nghiên cứu này, giảm HbA1c (thay đổi từ thời điểm ban đầu giảm 0,65 khi dùng empagliflozin 10 mg, giảm 0,76% khi dùng empagliflozin 25 mg, tăng 0,13% khi dùng giả dược, và giảm 0,53% khi dùng sitagliptin), trọng lượng cơ thể (thay đổi so với thời điểm ban đầu, giảm 2,24 kg khi dùng empagliflozin 10 mg, giảm 2,45 kg khi dùng empagliflozin 25 mg, giảm 0,43 kg khi dùng giả dược và tăng 0,10 kg khi dùng sitagliptin) và huyết áp (huyết áp tâm thu SBP: thay đổi so với thời điểm ban đầu, giảm 4,1 mmHg khi dùng empagliflozin 10 mg, giảm 4,2 mmHg khi dùng empagliflozin 25 mg, giảm 0,7 mmHg khi dùng giả dược và giảm 0,3 mmHg khi dùng sitagliptin; huyết áp tâm trương DBP: thay đổi so với thời điểm ban đầu, giảm 1,6 mmHg khi dùng empagliflozin 10 mg, giảm 1,6 mmHg khi dùng empagliflozin 25 mg, giảm 0,6 mmHg khi dùng giả dược và giảm 0,1 mmHg khi dùng sitagliptin) được duy trì cho tới tuần điều trị thứ 76.

Điều trị với JARDIANCE hàng ngày cải thiện đáng kể chất đánh dấu chức năng của tế bào beta HOMA-B.

Bảng 2 Kết quả nghiên cứu kéo dài 24 tuẩn (LOCF)¹ có đối chứng với giả dược dùng JARDIANCE đơn trị liệu (Bộ phân tích đầy đủ)

¹ Giá trị lần quan sát cuối cùng (trước khi được điều trị cứu nguy đường huyết) sử dụng trở về sau (LOCF)

² Trung bình được hiệu chỉnh cho giá trị ban đầu và phân tầng

³ Giá trị lần quan sát cuối cùng (trước khi được điều trị cứu nguy đường huyết và điều trị cứu nguy chống tăng huyết áp) được sử dụng trở về sau (LOCF)

⁴ Khoảng tin cậy 95%

5 Không được đánh giá để kiểm định ý nghĩa thống kê, không phải là một phần của quá trình kiểm định tuần tự đối với các tiêu chí phụ

*p< 0,0001

Empagliflozin kết hợp với metformin

Một nghiên cứu mù đôi, có đối chứng với giả dược kéo dài 24 tuần được tiến hành để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của empagliflozin ở những bệnh nhân không kiểm soát đầy đủ với metformin.

Điều trị với JARDIANCE dẫn đến cải thiện có ý nghĩa thống kê giá trị HbA1c và trọng lượng cơ thể và giảm có ý nghĩa lâm sàng FPG và huyết áp so với giả dược (Bảng 3).

Trong phần mở rộng mù đôi, có đối chứng với giả dược của nghiên cứu này, giảm HbA1c (thay đổi so với thời điểm ban đầu, giảm 0,62 % ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, giảm 0,74% ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và giảm 0,01% ở nhóm dùng giả dược), trọng lượng cơ thể (thay đổi so với thời điểm ban đầu, giảm 2,39 kg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, giảm 2,65 kg khi dùng empagliflozin 25 mg và giảm 0,46 kg khi dùng giả dược) và huyết áp (SBP: thay đổi so với thời điểm ban đầu, giảm 5,2 mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, giảm 4,5 mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và tăng 0,8 mmHg ở nhóm dùng giả dược, DBP: thay đổi so với thời điểm ban đầu, giảm 2,5 mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, giảm 1,9 mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và giảm 0,5 mmHg ở nhóm dùng giả dược) được duy trì cho đến tuần 76.

Bảng 3: Kết quả nghiên cứu kéo dài 24 tuần (LOCF)³ có đối chứng với giả dược dùng JARDIANCE kết hợp với metformin (Bộ phân tích đầy đủ)

¹ trung bình được hiệu chỉnh cho giá trị ban đầu và phân tầng

² Không được đánh giá để kiểm định ý nghĩa thống kê, không phải là một phần của quá trình kiểm tra tiếp theo của các tiêu chí phụ

³ Giá trị lần quan sát cuối cùng (trước khi được điều trị cứu nguy đường huyết) được sử dụng trở về sau (LOCF)

*giá trí p < 0,0001

Liệu pháp kết hợp empagliflozin và metformin trên bệnh nhân dùng thuốc lần đầu

Một nghiên cứu thiết kế kiểu giai thừa kéo dài 24 tuần được tiến hành để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của empagliflozin ở những bệnh nhân dùng thuốc lần đầu. Điều trị với empagliflozin kết hợp metformin (5 mg và 500 mg; 5 mg và 1000 mg; 12,5 mg và 500 mg, và 12,5 mg và 1000 mg hai lần mỗi ngày) cho thấy sự cải thiện đáng kể có ý nghĩa thống kê giá trị HbA1c và dẫn đến giảm nhiều hơn đáng kể FPG và trọng lượng cơ thể so với việc dùng mỗi thuốc đơn độc. Tỷ lệ bệnh nhân có HbA1c lúc ban đầu ≥ 7,0%, điều trị với empagliflozin kết hợp metformin đạt được mục tiêu HbA1c < 7,0% lớn hơn so với dùng môi thuốc đơn độc (Bảng 4 và 5).

Bảng 4 Kết quả nghiên cứu trong 24 tuần (OC)² so sánh empagliflozin 10 mg kết hợp metformin với dùng riêng từng thuốc

^a Được chia thành 2 liều mỗi ngày

^b Bộ phân tích đầy đủ (quan sát các trường hợp) sử dụng MMRM. Mô hình MMRM bao gồm điều trị, chức năng thận, vùng, thăm khám, thăm khám điều trị tương tác và HbA1c tại thời điểm ban đầu; FPG bao gồm thêm cả FPG tại thời điểm ban đầu; trọng lượng bao gồm thêm cả trọng lượng tại thời điểm ban đầu

¹ trung bình được hiệu chỉnh cho giá trị ban đầu

² Các phân tích được tiến hành trên bộ phân tích đầy đủ (FAS) sử dụng phương pháp các trường hợp ghi nhận (OC)

* p<0,0062 với HbA1c;

**Phân tích theo phương pháp thăm dò: p≤0,0002 với FPG và p<0,0001 với trọng lượng cơ thể

Bảng 5 Kết quả nghiên cứu trong 24 tuần (OC)² so sánh empagliflozin 25 mg kết hợp metformin với dùng riêng từng thuốc

^a Được chia thành 2 liều mỗi ngày

^bBộ phân tích đầy đủ (quan sát các trường hợp) sử dụng MMRM. Mô hình MMRM bao gồm điều trí, chức năng thận, vùng, thăm khám thăm khám để điều trị tương tác và HbA1c tại thời điểm ban đầu; FPG bao gồm thêm cả FPG tại thời điểm ban đầu; trọng lượng bao gồm thêm cả trọng lượng tại thời điểm ban đầu

¹trung bình được hiệu chỉnh cho giá trị ban đầu

²Các phân tích được tiến hành trên bộ phân tích đầy đủ (FAS) sử dụng phương pháp t các trường hợp được ghi nhận (OC)

*p≤0,0056 với HbA1c;

**Phân tích theo phương pháp thăm dò: p≤0,0001 với FPG và p<0,0001 với trọng lượng cơ thể

Empagliflozin kết hơp với liệu pháp phối hợp metformin và sulphonylurea

Một nghiên cứu mù đôi, có đối chứng với giả dược kéo dài 24 tuần được tiến hành để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của empagliflozin ở những bệnh nhân không được điều trị thoả đáng với liệu pháp phối hợp metformin và sulphonylurea. Điều trị với JARDIANCE cho thấy sự cải thiện đáng kể có ý nghĩa thống kê trên HbA1c và trọng lượng cơ thể, và sự giảm có ý nghĩa lâm sàng trên FPG và huyết áp so với giả dược (Bảng 6).

Trong phần mở rộng mù đôi, có đối chứng với giả dược của nghiên cứu này, giảm HbA1c (thay đổi so với thời điểm ban đầu: giảm 0,74% khi dùng empagliflozin 10mg, giảm 0,72% khi dùng empagliflozin 25mg và giảm 0,03% khi dùng giả dược), trọng lượng cơ thể (thay đổi so với thời điểm ban đầu: giảm 2,44 kg khi dùng empagliflozin 10mg, giảm 2,28 kg khi dùng empagliflozin 25mg và giảm 0,63 kg khi dùng giả dược) và huyết áp (thay đổi so với thời điểm ban đầu: SBP: giảm 3,8 mmHg khi dùng empagliflozin 10mg, giảm 3,7 mmHg khi dùng empagliflozin 25mg và giảm 1,6 mmHg khi dùng giả dược; DBP: thay đổi so với thời điểm ban đầu: giảm 2,6 mmHg khi dùng empagliflozin 10mg, giảm 2,3 mmHg khi dùng empagliflozin 25mg và giảm 1,4 mmHg khi dùng giả dược) được duy trì cho đến tuần 76.

Bảng 6 Kết quả nghiên cứu kéo dài 24 tuần điều trị (LOCF)³ có đối chứng với giả dược dùng JARDIANCE kết hợp điều trị với metformin và sulphonylurea (Bộ phân tích đầy đủ)

¹ trung bình được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu và phân tầng

² Không được đánh giá để kiểm định ý nghĩa thống kê, không phải là một phần của quá trình kiểm định tuần tự đối với các tiêu chí phụ

³ Giá trị lần quan sát cuối cùng (trước khi được điều trí cứu nguy đường huyết) được sử dụng trở về sau (LOCF)

*giá trí p <0,0001

Empagliflozin kết hợp pioglitazone (+/- metformin)

Tính an toàn và hiệu quả cùa empagliflozin đã được đánh giá trong một nghiên cứu mù đôi, có đối chứng với giả dược, kéo dài 24 tuần ở những bệnh nhân không được kiểm soát đầy đủ với một kết hợp của metformin và pioglitazone hoặc pioglitazone đơn trị liệu. Empagliflozin kết hợp với pioglitazone (liều ≥ 30 mg) cùng hoặc không cùng metformin dẫn đến giảm có ý nghĩa thống kê HbA1c, nồng độ đường trong huyết tương lúc đói và trọng lượng cơ thể và giảm huyết áp có ý nghĩa trên lâm sàng so với giả
dược (Bảng 7).

Trong phần mơ rộng mù đôi, có đối chứng với giả dược của nghiên cứu này, giảm HbA1c (thay đổi so với thời điểm ban đầu, giảm 0,61 % ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, giảm 0,70% ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và giảm 0,01% ở nhóm dùng giả dược), giảm trọng lượng cơ thể (thay đổi so với thời điểm ban đầu, giảm 1,47 kg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, giảm 1,21 kg khi dùng empagliflozin 25 mg và tăng 0,50 kg khi dùng giả dược) và giảm huyết áp (SBP: thay đổi so với thời điểm ban đầu, giảm 1,7 mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, giảm 3,4 mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và tăng 0,3 mmHg ở nhóm dùng giả dược, DBP: thay đổi so với thời điểm ban đầu, giảm 1,3 mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, giảm 2,0mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và tăng 0,2 mmHg ở nhóm dùng giả dược) được duy trì cho đến tuần 76.

Bảng 7 Kết quả nghiên cứu kéo dài 24 tuần (LOCF)³ có đối chứng với giả dược dùng JARDIANCE kết hợp điều trị với pioglitazone cùng hoặc không cùng với metformin (Bộ phân tích đầy đủ)

¹ trung bình được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu và phân tầng

² Không được đánh giá để kiểm định ý nghĩa thống kê, không phải là một phần của quá trình kiểm định tuần tự đối với các tiêu chí phụ

³ Giá trị lần quan sát cuối cùng (trước khi được điều trí cứu nguy đường huyết) được sử dụng trở về sau (LOCF)

*giá trí p <0,0001

Empagliflozin và linagliptin điều trị bệnh nhân dùng thuốc lần đầu

Sau 24 tuần điều trị với empagliflozin 25mg/ linagliptin 5mg trên bệnh nhân dùng thuốc lần đầu cho thấy sự cải thiện rõ rệt có ý nghĩa thống kê trên A1C so với linagliptin 5mg nhưng không thấy sự khác biệt đáng kể có ý nghĩa thống kê giữa dạng phối hợp sẵn (FDC) empagliflozin 25mg/ linagliptin 5mg và empagliflozin 25mg (Bảng 6). So với linagliptin 5mg, cả 2 liều của dạng phối hợp empagliflozin/ linagliptin đều cho sự cải thiện tương đối có ý nghĩa thống kê với trọng lượng cơ thể. Sau 24 tuần điều trị với empagliflozin/ linagliptin, cả huyết áp tâm thu (SBP) và huyết áp tâm trương (DBP) đều giảm, giảm 2,9/1,1 mmHg (không có ý nghĩa so với linagliptin 5mg với SBP và DBP) khi dùng empagliflozin 25mg/ linagliptin 5mg và giảm 3,6/0,7 mmHg (p<0,05 so với linagliptin 5mg với SBP và không có ý nghĩa với DBP) khi dùng empagliflozin 10mg/ linagliptin 5mg. Liệu pháp cứu nguy được dùng trên 2 bệnh nhân (1,5%) dùng empagliflozin 25mg/ linagliptin 5mg và 1 bệnh nhân (0,7%) dùng empagliflozin 10mg/ linagliptin 5mg so với 11 bệnh nhân (8,3%) dùng linaglíptin 5mg, 1 bệnh nhân (0,8%) dùng empagliflozin 25mg và 4 bệnh nhân (3,0%) dùng empagliflozin 10mg. Giảm có ý nghĩa lâm sàng trên HbA1c (Bảng 8) và huyết áp tâm thu đã được ghi nhận tại tuần 52, giảm 2,0 mmHg (không có ý nghĩa so với linagliptin 5mg) khi dùng empagliflozin 25mg/ linagliptin 5mg và giảm 1,7 mmHg (không có ý nghĩa so với linagliptin 5mg) khi dùng empagliflozin 10mg/ linagliptin 5mg.

Bảng 8 Kết quả nghiên cứu kéo dài 24 tuần và 52 tuần (LOCF)¹ ngẫu nhiên, mù đôi có kiểm chứng điều trị dạng phối hợp empagliflozin và linagliptin (Bộ phân tích đầy đủ)

¹ Giá trị lần quan sát cuối cùng (trước khi được điều trị cứu nguy đường huyết) được sử dụng trở về sau (LOCF)

² trung bình được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu và phân tầng

³ Mô hình ANCOVA bao gồm trọng lượng cơ thể ban đầu, HbA1c ban đầu, eGFR (MDRD) ban đầu, vùng địa lý, và điều trị; dựa trên FAS (LOCF). So sánh với empagliflozin đã được thăm dò và không phải một phần của trình tự kiểm định (empa 25 mg/lina 5 mg so với empa 25 mg: trung bình hiệu chình 0,19 (KTC 95% -0,65, 1,03) kg; empa 10 mg/lina 5 mg so với empa 10: -0,07 (-0,91, 0,77) kg)

⁴ Không được đánh giá để kiểm định ý nghĩa thống kê, không phải là một phần của quá trình kiểm định tuần tự đối với tiêu chí phụ. Tiêu chuẩn “không được đánh giả” nghĩa là phép thử theo trình tự trước đó trong chuỗi xác nhận không đạt nên phép thử tiếp theo không được tiến hành.

5 hồi quy Logistic bao gồm HbA1c ban đầu, eGFR (MDRD) ban đầu, vùng địa lý, và điều trị; dựa trên FAS (NCF), bệnh nhân với HbA1c ban đầu ≥ 7%

Trong một phân nhóm bệnh nhân đã được xác định trước, với HbA1c ban đầu ≥ 8,5%, HbA1c so với giá trị ban đầu giảm 1,9% ở tuần 24 khi dùng empagliflozin 25mg/linagliptin 5mg (p < 0,0001 so với linagliptin 5mg, không có ý nghĩa so với empagliflozin 25mg) và giảm 2,0% ở tuần 52 (p < 0,0001 so với linagliptin 5mg, p < 0,05 so với empagliflozin 25mg); giảm 1,9% ở tuần 24 khi dùng empagliflozin 10mg/ linagliptin 5mg (p < 0,0001 so với linagliptin 5mg, p < 0,05 so với empagliflozin 10mg) và giảm 2,0% ở tuần 52 (p < 0,0001 so với linagliptin 5mg, p < 0,05 so với empagliflozin 10mg).

Empagliflozin và linagliptin kết hợp với metformin

Ở những bệnh nhân không được kiểm soát đầy đủ với việc điều trị bằng metformin trong 24 tuần, dùng dạng phối hợp sẵn (FDC) empagliflozin/linagliptin cả hai hàm lượng cho thấy có sự cải thiện đáng kể có ý nghĩa thống kê trên HbA1c và đường huyết khi đói so với dùng linagliptin 5mg và cả empagliflozin 10mg hay 25mg. So với linagliptin 5mg, cả hai hàm lượng của dạng phối hợp empagliflozin/linagliptin cho thấy sự cải thiện đáng kể có ý nghĩa thống kê trên cân nặng.

Tỷ lệ bệnh nhản với mức HbA1c ban đầu ≥ 7,0%, dùng dạng phối hợp empagliflozin/linagliptin đạt được mục tiêu HbA1c < 7% cao hơn so với dùng từng thành phần riêng lẻ (Bảng 9).

Sau 24 tuần điều trị với empagliflozin/linagliptin, cả huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương đều giảm, giảm 5,6/3,6 mmHg (p<0,001 so với linagliptin 5 mg cho SBP và DBP) khi dùng empagliflozin 25 mg/linagliptin 5 mg và giảm 4,1/2,6 mmHg (p<0,05 so với linagliptin 5 mg cho SBP, không có ý nghĩa với DBP) khi dùng empagliflozin 10 mg/linagliptin 5 mg. Ghi nhận thấy có sự giảm có ý nghĩa lâm sàng trên HbA1C (Bảng 7) và cả huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương ở tuần 52, giảm 3,8/1,6 mmHg
(p<0,05 so với linagliptin 5 mg với SBP và DBP) khi dùng empagliflozin 25 mg/linagliptin 5 mg và giảm 3,1/1,6 mmHg (p<0,05 so với linagliptin 5 mg với SBP, không có ý nghĩa với DBP) khi dùng empagliflozin 10 mg/linagliptin 5 mg.

Sau 24 tuần, đã sử dụng liệu pháp cứu nguy trên 1 bệnh nhân (0,7%) dùng empagliflozin 25 mg/linagliptin 5 mg và trên 3 bệnh nhân (2,2%) dùng empagliflozin 10 mg /linagliptin 5 mg, so với 4 bệnh nhân (3,1%) dùng linagliptin 5 mg; 6 bệnh nhân (4,3%) dùng empagliflozin 25 mg và 1 bệnh nhân (0,7%) dùng empagliflozin 10 mg.

Bảng 9 Kết quả nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi có kiểm chứng kéo dài 24 tuần và 52 tuần (LOCF)1 sử dụng dạng phối hợp sẵn (FDC) empagliflozin và linagliptin trên bệnh nhân không được kiểm soát đầy đủ khi điều trị bằng metformin

¹ Giá trị lần quan sát cuối cùng (trước khi được điều trị cứu nguy đường huyết) được sử dụng trở về sau (LOCF)

² trung bình được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu và phân tầng

³ Mô hình ANCOVA bao gồm trọng lượng cơ thể ban đầu, HbA1c ban đầu, eGFR (MDRD) ban đầu, vùng địa lý, và điều trị; dựa trên FAS (LOCF). So sánh với empagliflozin đã được thăm dò và không phải một phần của trình tự kiểm định (empa 25 mg/lina 5 mg so với empa 25 mg: trung bình hiệu chình 0,19 (KTC 95% -0,65, 1,03) kg; empa 10 mg/lina 5 mg so với empa 10: -0,07 (-0,91, 0,77) kg)

⁴ Không được đánh giá để kiểm định ý nghĩa thống kê, không phải là một phần của quá trình kiểm định tuần tự đối với tiêu chí phụ. Tiêu chuẩn “không được đánh giả” nghĩa là phép thử theo trình tự trước đó trong chuỗi xác nhận không đạt nên phép thử tiếp theo không được tiến hành.

5 hồi quy Logistic bao gồm HbA1c ban đầu, eGFR (MDRD) ban đầu, vùng địa lý, và điều trị; dựa trên FAS (NCF), bệnh nhân với HbA1c ban đầu ≥ 7%

Trong một phân nhóm bệnh nhân đã được xác định trước, với HbA1c ban đầu ≥ 8,5%, HbA1c so với giá trị ban đầu giảm 1,9% ở tuần 24 khi dùng empagliflozin 25mg/linagliptin 5mg (p < 0,0001 so với linagliptin 5mg, không có ý nghĩa so với empagliflozin 25mg) và giảm 2,0% ở tuần 52 (p < 0,0001 so với linagliptin 5mg, p < 0,05 so với empagliflozin 25mg); giảm 1,9% ở tuần 24 khi dùng empagliflozin 10mg/ linagliptin 5mg (p < 0,0001 so với linagliptin 5mg, p < 0,05 so với empagliflozin 10mg) và giảm 2,0% ở tuần 52 (p < 0,0001 so với linagliptin 5mg, p < 0,05 so với empagliflozin 10mg).

Empagliflozin so với giả dược ở bệnh nhân không được kiểm soát đầy đủ bằng metíormin và linagliptin

Ở bệnh nhân không được kiểm soát đầy đủ bằng metformin và linagliptin, việc điều trị trong vòng 24 tuần với cả hai mức liều (10 mg và 25 mg) empagliflozin cho thấy cải thiện có ý nghĩa thống kê các giá trị HbA1c, FPG và trọng lượng cơ thể so với giả dược (sử dụng thuốc nền linagliptin 5 mg). Số bệnh nhân có HbA1c ban đầu ≥ 7,0% và điều tri đạt đích HbA1c < 7% ở nhóm dùng empagliflozin cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm dùng giả dược (sử dụng thuốc nền là linagliptin 5 mg) (Bảng 10). Sau
24 tuần điều trị bằng empagliflozin, cả SBP và DBP đều giảm -2.6/-1,1 mmHg (SBP và DBP đều giảm không có ý nghĩa thống kê so với nhóm dùng giả dược) ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg/linagliptin 5 mg và -1,3/-0,1 mmHg (SBP và DBP đều giảm không có ý nghĩa thống kê so với nhóm dùng giả dược) ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg/linagliptin 5 mg.

Sau 24 tuần, phác đồ cứu nguy được sử dụng trên 4 (3,6%) bệnh nhân ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg/linagliptin 5 mg và 2 (1,8%) bệnh nhân ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg/linagliptin 5 mg so với 13 (12,0%) bệnh nhân ở nhóm dùng giả dược (sử dụng thuốc nền là linagliptin 5mg).

Bảng 10. Các thông số so sánh hiệu quả của Empagliflozin so với giả dược được sử dụng là phác đồ hỗ trợ trên bệnh nhân không được kiểm soát đầy đủ bằng Metformin và Linagliptin 5 mg

1 Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm sử dụng empaglliflozin 10 mg/linagliptin 5 mg hoặc empagliflozin 25 mg/linagliptin 5 mg và sử dụng thuốc nền metíormin.

2 Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm sử dụng giả dược kết hợp linagliptin 5 mg và sử dụng thuốc nền metíormin.

3 Mô hình MMRM trên FAS (OC) bao gồm giá trị HbA1c ban đầu, giá trị eGFR (MDRD) ban đầu, vùng địa lý sinh sống, liệu pháp điều trị trong mỗi lần thăm khám và tương tác trong mỗi lần thăm khám. Với FPG, bao gồm cả giá trị FPG ban đầu. Với trọng lượng cơ thể, bao gồm cả giá trị trọng lượng cơ thể ban đầu.

4 Không được đánh giá ý nghĩa thống kê; không nằm trong quy trình thử đánh giá các tiêu chí thứ cấp.

5 Hồi quy logistic trên FAS (NCF) bao gồm các giá trị HbA1c ban đầu, eGFR (MDRD) ban đầu, vùng địa lý sinh sống và các liệu pháp điều trị tiến hành trên bệnh nhân có HbA1c ban đầu ≥ 7%.

Trong một phân nhóm định trước gồm các bệnh nhân có giá trị HbA1c ban đầu từ 8,5% trở lên, mức giảm HbA1c so với giá trị ban đầu ở nhóm empagliflozin 25 mg/linagliptin 5 mg tại thời điểm 24 tuần là -1,3% (p<0,0001 so với giả dược [sử dụng thuốc nền linagliptin 5mg]) và ở nhóm empagliflozin 10 mg/linagliptin 5 mg là -1,3% (p<0,0001 so với giả dược [sử dụng thuốc nền linagliptin 5mg]).

Empagliflozin kết hợp với metformin so với glimepiride, dữ liệu 2 năm

Trong một nghiên cứu so sánh tính an toàn và hiệu quả của empagliflozin 25 mg so với glimepiride (4 mg) ở những bệnh nhân không kiểm soát đường huyết đầy đủ với metformin đơn trị, điều trị với empagliflozin 25 mg hàng ngày dẫn đến giảm HbA1c vượt trội và giảm FPG có ý nghĩa lâm sàng so với glimepiride (Bảng 11). Empagliflozin 25 mg dùng hàng ngày dẫn đến giảm có ý nghĩa thống kê trọng lượng cơ thể, huyết áp tâm thu và tâm trương (thay đổi so với thời điểm ban đầu, giảm huyết áp tâm trương 1,8 mmHg khi dùng empagliflozin và tăng 0,9 mmHg khi dùng glimepiride, p<0,0001).

Điều trị với empagliflozin 25 mg hàng ngày dẫn đến tỷ lệ thấp hơn có ý nghĩa thống kê về biến cố hạ đường huyết ở bệnh nhân so với glimepiride (2,5% với empaqliflozin 25 mg, 24,2% với glimepiride, p<0,0001)

Bảng 11 Kết quả nghiên cứu kéo dài 104 tuần điều trị (LOCF)⁴ so sánh empagliflozin phối hợp metformin với hoạt chất glimepiride (Bộ phân tích đầy đủ)

¹ Trung bình được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu và phân tầng

² Không được đánh giá để kiểm định ý nghĩa thống kê, không phải là một phần của quá trình kiểm định tuần tự cho tiêu chí phụ.

³ Giá trị lần quan sát cuối cùng (trước khi được điều trị cứu nguy đường huyết hoặc cứu nguy chống tăng huyết áp) được sử dụng trở về sau (LOCF)

⁴ Giá trị lần quan sát cuối cùng (trước khi được điều trị cứu nguy đường huyết) được sử dụng trở về sau (LOCF)

* gía trị p<0,0001 không thua kém và p=0,0153 vượt trội

** giá trị p<0,001

Empagliflozin kết hợp insulin MDI và metformin

Tính an toàn và hiệu quả của empafliflozin kết hợp với insulin dùng nhiều lần trong ngày cùng hoặc không cùng với metformin (71,0% bệnh nhân có dùng metformin) đã được đánh giá trong một thử nghiệm mù đôi, có kiểm chứng với giả dược kéo dài 52 tuần. Trong suốt 18 tuần đầu và 12 tuần <100 mg/dl [5,5 mmol/l], và đường huyết sau <140mg/dl [7,8 mmol/l]. Ở tuần 18, empafliflozin cho thấy sự cải thiện đáng kể có ý nghĩa thống kê trên HbA1c so với giả dược (Bảng 12). Tỷ lệ bệnh nhân có HbA1c ban đầu ≥ 7,0% (19,5% ở nhóm dùng empagliflozin 10mg, 31,0% ở nhóm dùng empagliflozin 25mg) đạt được mục tiêu HbA1c <7% lớn hơn so với nhóm dùng giả dược (15,1%).

Ở tuần 52, điều trị với empagliflozin làm giảm đáng kể có ý nghĩa thống kê HbA1c và insulin so với giả dược và giảm FPG (thay đổi so với ban đầu: giảm 0,3 mg/dl [0,02 mmol/l] ở nhóm dùng giả dược, giảm 19,7 mg/dl [1,09 mmol/l] ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, và giảm 23,7 mg/dl [1,31 mmol/l] ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg), trọng lượng cơ thể, và huyết áp (SBP: thay đổi so với ban đầu: giảm 2,6 mmHg ở nhóm dùng giả dược, giảm 3,9 mmHg ờ nhóm dùng empagliflozin 10 mg và giảm 4,0 mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg, DBP: thay đổi so với thời điểm ban đầu: giảm 1,0 mmHg ở nhóm dùng giả dược, giảm 1,4 mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg và giảm 2,6 mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg).

Bảng 12 Kết quả nghiên cứu có đối chứng với giả dược kéo dài 18 tuần và 52 tuần (LOCF)⁵ empagliflozin phối hợp insulin dùng nhiều lần trong ngày và metformin

¹ Trung bình đã được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu và phân tầng

² Tuần 18: FAS; tuần 52: PPS-bổ sung-52

³ Tuần 19-40: liệu pháp điều trị mục tiêu điều chỉnh liều insulin để đạt mức đường huyết mục tiêu (trước ăn <100 mg/dl (5,5 mmol/l), sau ăn <140 mg/dl (7,8 mmol/l)

⁴ Không được đánh giá để kiểm định ý nghĩa thống kê, không phải là một phần của quá trình kiểm định tuần tự cho tiêu chí phụ

⁵ Giá trị lần quan sát cuối cùng (trước khi được điều trị cứu nguy đường huyết) được sử dụng trở về sau (LOCF)

⁶ Tuần 52: FAS

* giá trị p <0,0001

**giá tri p <0,005

Empagliflozin kết hợp điều trị với insulin nền

Tính an toàn và hiệu quả của empagliflozin (10mg hoặc 25 mg) kết hợp điều trị với insulin nền cùng hoặc không cùng với metformin và/hoặc sulfonylurea được đánh giá trong một nghiên cứu mù đôi, có đối chứng với giả dược kéo dài 78 tuần. Trong giai đoạn khởi đầu 18 tuần liều của insulin được giữ ổn định, nhưng được điều chỉnh sau 60 tuần để đạt được FPG <110 mg/dL. Ở tuần 18, empagliflozin (10mg hoặc 25 mg) cho thấy giá trị HbA1c cải thiện có ý nghĩa thống kê so với giả dược. Tỉ lệ bệnh nhân có HbA1c ban đầu ≥ 7,0% đạt được HbA1c mục tiêu < 7% lớn hơn so với giả dược, ở tuần 78, empagliflozin làm giảm HbA1c và liều insulin có ý nghĩa thống kê so với giả dược (bảng 13).

Ở tuần 78, empagliflozin làm giảm FPG 10,51 mg/dL [giảm 0,58 mmol/L] khi dùng empagliflozin 10 mg, giảm 17,43 mg/dL [0,3 mmol/L] khi dùng empagliflozin 25 mg và giảm 5,48 mg/dL [giảm 0,97 mmol/L] đối với giả dược, trọng lượng cơ thể (giảm 2,47 kg khi dùng empagliflozin 10 mg, giảm 1,96 kg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và tăng 1,16 kg ở nhóm dùng giả dược, p<0,0001), huyết áp (SBP: giảm 4,1 mmHg đối với empagliflozin 10 mg, giảm 2,4 mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và tăng 0,1 mmHg ở nhóm dùng giả dược; DBP: giảm 2,9 mmHg đối với empagliflozin 10 mg, giảm 1,5 mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và giảm 0,3 mmHg ở nhóm dùng giả dược).

Bảng 13 Kết quả nghiên cứu có đối chứng với giả dược tuần 18 và 78 của JARDIANCE kết hợp điều trị với insulin nền cùng hoặc không cùng với metformin hoặc sulphonylurea (LOCF) (Bộ phân tích đầy đủ).

¹ trung bình đã hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu và phân tầng

*giá trị p<0,0001

**giá trị p<0,025

Empagliflozin kết hợp điều trị với ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4)

Tính an toàn và hiệu quả của empagliflozin kết hợp điều trị với các chất ức chế DPP-4 và metformin, cùng hoặc không cùng với một thuốc chống đái tháo đường dạng uống được đánh giá ở 160 bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao. Điều trị với empagliflozin trong 28 tuần làm giảm HbA1c so với giả dược (thay đổi so với thời điểm ban đầu giảm 0,54% ở nhóm dùng empagliflozin 10mg, giảm 0,52% ở nhóm dùng empagliflozin 25mg và giảm 0,02 ở nhóm dùng giả dược).

Bệnh nhân suy thận, dữ liệu từ nghiên cứu có đối chứng vói giả dược kéo dài 52 tuần.

Tính an toàn và hiệu quả của empagliflozin kết hợp điều trị sẵn có với thuốc chống đái tháo đường được đánh giá ở những bệnh nhân suy thận nhẹ đến vừa trong một nghiên cứu mù đôi, có đối chứng với giả dược kéo dài 52 tuần.

Điều trị với JARDIANCE dẫn đến giảm HbA1c có ý nghĩa thống kê và cải thiện có ý nghĩa lâm sàng FPG (nồng độ đường huyết lúc đói), trọng lượng cơ thể và huyết áp so với giả dược ở tuần 24 (Bảng 14). Cải thiện HbA1c, FPG, trọng lượng cơ thể và huyết áp được duy trì cho đến 52 tuần.

Bảng 14 Kết quả nghiên cứu kéo dài 24 tuần (LOCF) có đối chứng với giả dược dùng JARDIANCE ở bệnh nhân suy thận đái tháo đường tuýp 2 (Bộ phân tích đầy đủ)

¹ trung bình đã hiệu chỉnh giá trị ban đầu và phân tầng

² Không được đánh giá để kiểm định ý nghĩa thống kê, không phải là một phần của quá trình kiểm định tuần tự cho tiêu chí phụ

* p<0,0001

Nồng độ đường 2 giờ sau khi ăn

Điều trị với empagliflozin (10mg hoặc 25 mg) kết hợp metformin hoặc metformin và sulfonylurea dẫn đến cải thiện có ý nghĩa trên lâm sàng nồng độ đường 2 giờ sau khi ăn (xét nghiệm dung nạp đường sau ăn) sau 24 tuần (điều trị kết hợp với metformin, tăng 5,9 mg/dL ở nhóm dùng giả dược (n=57), giảm 46,0 mg/dL ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg (n=52); giảm 44,6 mg/dL ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg (n=58); bổ sung vào điều trị metformin và sulphonylurea, giảm 2,3 mg/dL ở nhóm dùng giả dược (n=35), giảm 35,7 mg/dL ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg (n=44) và giảm 36,6 mg/dL ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg (n=46).

Bệnh nhân có HbA1c cáo ở thời điếm ban đầu > 10%

Trong một phân tích gộp đã được định trước cho 3 nghiên cứu, điều trị với empagliflozin nhãn mở ở những bệnh nhân tăng đường huyết nghiêm trọng (N=184, giá trị HbA1c trung bình tại thời điểm ban đầu là 11,15%) dẫn đến giảm HbA1c có ý nghĩa lâm sàng so với thời điểm ban đầu (giảm 3,27%) ở tuần 24.

Trọng lượng cơ thể

Trong một phân tích gộp đã được định trước cho 4 nghiên cứu có đối chứng với giả dược, điều trị với empagliflozin dẫn đến giảm trọng lượng cơ thể so với giả dược ở tuần thứ 24 (giảm 2,04 kg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, giảm 2,26 kg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và giảm 0,16 kg ở nhóm dùng giẩ dược).

Huyết áp

Tính an toàn và hiệu quả của empagliflozin (10mg hoặc 25 mg) đã được đánh giá trong một nghiên cứu mù đôi, có đối chứng với giả dược kéo dài 12 tuần ở những bệnh nhân đái tháo đường typ 2 và tăng huyếp áp đang sử dụng thuốc chống đái tháo đường khác và với tối đa 2 loại thuốc chống tăng huyết áp (Bảng 15). Điều trị với empagliflozin một lần mỗi ngày dẫn đến cải thiện HbA1c có ý nghĩa thống kê, huyết áp tâm thu và tâm trương 24 giờ khi xác định bằng thiết bị đo huyêt áp tự động. Điều trị với empagliflozin làm giảm huyết áp tâm thu ở tư thế ngòi (thay đổi so với thời điểm ban đầu, giảm 0,67 mmHg khi dùng giả dược, giảm 4,60 mmHg khi dùng empagliflozin 10 mg và giảm 5,47 mmHg khi dùng empagliflozin 25 mg) và huyết áp tâm trương ở tư thế ngồi (thay đổi so với thời điểm ban đầu, giảm 1,13 mmHg khi dùng giả dược, giảm 3,06 mmHg khi dùng empagliflozin 10 mg và giảm 3,02 mmHg khi dùng empagliflozin 25 mg).

Bảng 15 Kết quả nghiên cứu kéo dài 12 tuần điều trị (LOCF) có đối chứng với giả dược dùng JARDIANCE ở những bệnh nhân đái tháo đường typ 2 vả không kiểm soát được huyết áp (Bộ phân tích đầy đủ).

¹ Trung bình được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu và phân tầng

² Giá trị lần quan sát cuối cùng (trước khi được điều trị cứu nguy chống tăng huyết áp) được sử dụng trở về sau (LOCF)

³ Giá trị lần quan sát cuối cùng (trước khi được điều trị cứu nguy đường huyết) được sử dụng trở về sau (LOCF)

* Giá trị p <0,0001

** Giá trị p =0,0008

Trong một phân tích gộp đã định trước cho 4 nghiên cứu có đối chứng với giả dược, điều trị với empagliflozin dẫn đến giảm huyết áp tâm thu (empagliflozin 10 mg làm giảm 3,9 mmHg, empagliflozin 25 mg giảm 4,3 mmHg) so với giả dược (giảm 0,5 mmHg) và giảm huyết áp tâm trương (empagliflozin 10 mg giảm 1,8 mmHg, empagliflozin 25 mg giảm 2,0 mmHg) so với giả dược (giảm 0,5 mmHg) ở tuần thứ 24 và duy trì cho đến tuần thứ 52.

Các kết quả xét nghiệm

Tăng Hematocrit

Kết quả của phân tích gộp về tính an toàn (gộp tất cả bệnh nhân mắc đái tháo đường, n=13 402) cho thấy giá trị hematocrit thay đổi trung bình là 3,4% và 3,6% tương ứng ở nhóm sử dụng empagliflozin 10 mg và 25 mg so với giá trị ban đầu, trong khi đó ở nhóm sử dụng giả dược giá trị này là -0,1%. Trong nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME, giá trị hematocrit trở về ban đầu sau khoảng 30 ngày sau khi ngừng điều trị.

Tăng lipid máu

Kết quả của phân tích gộp về tính an toàn (gộp tất cả bệnh nhân mắc đái tháo đường, n=13 402) cho thấy ở nhóm sử dụng empagliflozin 10 mg và 25 mg, giá trị cholesterol toàn phần tăng tương ứng 4,9% và 5,7% so với nhóm chứng là 3,5%, giá trị HDL-cholesterol tăng tương ứng 3,3% và 3,6% so với nhóm chứng là 0,4%, giá trị LDL-cholesterol tăng 9,5% và 10,0 % so với nhóm chứng là 7,5%, giá trị triglycerid tăng 9,2% và 9,9% so với ở nhóm chứng là 10,5%.

Tác dụng trên tim mạch

Nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME là thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, đa quốc gia, ngẫu nhiên, mù đôi có đối chứng đánh giá tác dụng của JARDIANCE với vai trò bổ trợ cho điều trị chuẩn trong việc làm giảm biến cô tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 và có một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch, bao gồm bệnh mạch vành, bệnh mạch ngoại vi, tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc tiền sử đột quỵ. Tiêu chí chính của nghiên cứu là thời gian xuất hiện đầu tiên của một trong các biến cố: Tử vong do bệnh tim mạch, Nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc đột quỵ không tử vong (Biến cố Tim mạch chính (MACE-3)). Các tiêu chí bổ sung là các tiêu chí có ý nghĩa lâm sàng bao gồm: tử vong do bệnh tim mạch, tiêu chí gộp của nhập viện do suy tim hoặc tử vong do bệnh tim mạch, tử vong do mọi nguyên nhân và tiêu chí gộp của bệnh thận mới hoặc tiến triển.

Tổng số 7020 bệnh nhân được điều trị bằng JARDIANCE (empagliflozin 10 mg: 2345, empagliflozin 25 mg: 2342, placebo: 2333) và theo dõi trong thời gian có trung vị là 3,1 năm. Quần thể bệnh nhân nghiên cứu gồm 72,4% người da trắng, 21,6% người châu Á và 5,1% người da đen. Độ tuổi trung bình là 63 và 72,4% bệnh nhân là nam giới. Tại thời điểm ban đầu, xấp xỉ 81% bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế hệ renin-angiotensin, 65% điều trị bằng thuốc chẹn beta, 43% sử dụng thuôc lợi tiểu, 89% sử dụng thuốc chống đông và 81% sử dụng thuốc hạ lipid máu. Khoảng 74% bệnh nhân được sử dụng metformin, 48% sử dụng
insulin và 43% sử dụng các sulfonylure.

Khoảng một nửa số bệnh nhân (52,2%) có eGFR trong khoảng 60-90 ml/phút/1,73m²,17,8% trong khoảng 45-60 ml/phút/1,73m² và 7,7% trong khoảng 30-45 ml/phút/1,73m². Giá trị trung bình của huyết áp tâm thu là 136 mmHg, huyết áp tâm trương là 76 mmHg, LDL 86 mg, HDL 44 mg/dL và tỷ số albumin niệu/creatinin (UARC) là 175 mg/g tại thời điểm ban đầu.

Mức độ giảm nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân

JARDIANCE vượt trội trong làm giảm tiêu chí chính, là tiêu chí gộp của tử vong, nhồi máu cơ tim không tử vong và đột quỵ không tử vong so với placebo. Thuốc làm giảm có ý nghĩa thống kê tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch, nhưng ít thay đổi nguy cơ nhồi máu cơ tim không tử vong và nguy cơ đột quỵ không tử vong (Bảng 16 và Hình 1).

JARDIANCE cũng đồng thời cải thiện thời gian sống thêm (Bảng 16 và Hình 2), do làm giảm tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa empagliflozin và placebo trong việc làm giảm tỷ lệ tử vong do các bệnh khác.

Bảng 16. Tác dụng điều trị của thuốc xét theo tiêu chí gộp chính, các hợp phần vả tỷ lệ từ vong (Toàn thế bệnh nhân điều trị*)

*Nghĩa là bệnh nhân sử dụng tối thiểu một liều thuốc nghiên cứu

**Vì dữ liệu trong thử nghiệm nằm trong một phân tích tạm thời, khoảng tin cậy 2 phía 95,02% được sử dụng với mức ý nghĩa tương ứng là 0,0498.

*Ước tính Kaplan-Meier thời gian xảy ra biến cố tử vong do mọi nguyên nhân, toàn bộ bệnh nhân sử dụng empagliflozin so với giả dược

Giảm nguy cơ suy tim cần nhập viện hoặc tử vong do bệnh tim mạch:

JARDIANCE làm giảm rõ rệt nguy cơ nhập viện do suy tim và tử vong do bệnh tim mạch hoặc nhập viện do suy tim so với giả dược (Bảng 17 và Hình 3).

Bảng 17. Hiệu quả của thuốc thể hiện qua tỷ lệ nhập viện do suy tim hoặc tử vong do bệnh tim mạch (loại trừ đột quỵ dẫn đến tử vong) (Toàn thể bệnh nhân được điều trị*)

*Bệnh nhân sử dụng ít nhẩt một liều thuốc nghiên cứu

**empagliflozin 10 mg và 25 mg cho kết quả tương đồng

*** thời gian xảy ra biến cố lần đầu tiên

*Hàm tỷ lệ mới mắc tích lũy uớc tính đối với thời gian xuất hiện biến cố nhập viện do suy tim hoặc tử vong do bệnh tim mạch đầu tiên của nhóm gộp nhũng bệnh nhân dùng empagliflozin so với nhóm dùng giả dược

Lợi ích trên tim mạch của JARDIANCE ghi nhận thống nhất qua các phân tích dưới nhóm được thể hiện trong Hình 4.

Hình 4. Phân tích dưới nhóm cho tiêu chí tử vong do bệnh tim mạch và suy tim cần nhập viện hoặc tử vong do bệnh tim mạch ***

* Nhập viện do suy tim hoặc tử vong do bệnh tim mạch, loại trừ tử vong do đột quỵ

**Giá trị p dùng để kiểm định tính đồng nhất sự khác biệt giữa các nhóm trong phân tích dưới nhóm (kiểm định tính tương tác hiệp biến cho nhóm) mà không hiệu chỉnh cho kiểm định nhiều lần và có thể không thể hiện tác động của một yếu tố đặc biệt nào sau khi hiệu chỉnh cho tất cả các yếu tố khác. Tính đồng nhất hoặc không đồng nhất rõ ràng giữa các nhóm không nên bị phiên giải quá mức.

Bệnh thận đái tháo đường

Trong quần thể nghiên cứu của thử nghiệm EMPA-REG OUTCOME, nguy cơ xuất hiện bệnh thận mới mắc hoặc tiến triển (được định nghĩa là xuất hiện albumin niệu đại thể, creatinin huyết thanh tăng gấp đôi và bắt đầu sử dụng liệu pháp thay thế thận (lọc máu) giảm một cách có ý nghĩa ở nhóm sử dụng empagliflozin so với giả dược (Bảng 18 và Hình 5).

JARDIANCE cho tỷ lệ bệnh nhân có albumin niệu đại thể tại thời điểm ban đầu trở thành albumin niệu vi thể hoặc albumin niệu bình thường cao hơn rõ rệt so với nhóm dùng giả dược (Tỷ số nguy cơ 1,82, KTC 95% 1,40; 2,37).

Bảng 18 Thời gian đến khi xảy ra bệnh thận mới mắc hoặc tiến triển (Toàn bộ bệnh nhân được điều trị*)

*Bệnh nhân dùng tối thiểu một liều thuốc nghiên cứu

**Đi kèm với eGFR ≤45 mL/phút/1.73m²

*** Tỷ số albumin niệu/creatinin >300 mg/g

**** Do tỷ lệ xảy ra biến cố thấp nên không tính được tỷ số nguy cơ

Nhóm được điều trị bằng empagliflozin có eGFR bảo tồn và eGFR tăng trong 4 tuần theo dõi sau khi ngừng điều trị. Tuy nhiên, nhóm sử dụng giả dược có eGFR giảm dần trong quá trình nghiên cứu và không thay đổi trong 4 tuần theo dõi sau khi ngừng điều trị.

* Kết quả eGFR (MDRD) (mL/min/1.73m²) MMRM theo thời gian, giá trị cuối đợt điều trị chưa hiệu chỉnh và giá trị trong thời gian theo dõi - toàn bộ bệnh nhân được điều trị - phần bên phải dựa trên những bệnh nhân có giá trị cuối đợt điều trị (LVOT) và trong thời gian theo dõi (FU).

Nghiên cứu QTc

Trong một nghiên cứu chéo đôi ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược và so sánh với chất có hoạt tính trên 30 đối tượng nghiên cứu khỏe mạnh, cả mức liều 25 mg và 200 mg empagliflozin đều không làm tăng QTc.

Dược động học

Hấp thu

Dược động học của empagliflozin đã được nghiên cứu rộng rãi ờ người tình nguyện khoẻ mạnh và bệnh nhân đái tháo đường typ2. Sau khi uống, empagliflozin nhanh chóng được hấp thu với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trung bình t 1,5 giờ sau khi dùng thuốc. Sau đó, nồng độ huyết tương giảm theo 2 pha với một pha phân bố nhanh và một pha kết thúc tương đối chậm. AUC huyết tương ở trạng thái ổn định trung bình là 4740 nmol.giờ/L và Cmax là 687 nmol/L khi dùng empagliflozin liều 25 mg một lần mỗi ngày (qd). Nồng độ toàn thân của empagliflozin tăng tỉ lệ với liều. Các thông số dược động học ở liều đơn và ở trạng thái ổn định của empagliflozin là tương tự cho thấy dược động học tuyến tính theo thời gian. Không có khác biệt liên quan lâm sàng giữa dược động học của empagliflozin trên người tình nguyện khoẻ mạnh và bệnh nhân đái tháo đường typ 2.

Sử dụng 25 mg empagliflozin sau khi dùng bữa ăn giàu chất béo và nhiều calo dẫn tới nồng độ thuốc thấp hơn một chút; AUC giảm khoảng 16% và Cmax giảm khoảng 36% so với trạng thái đói. Ảnh hưởng của thức ăn trên dược động học empagliflozin đã quan sát thấy được xem là không có liên quan trên lâm sàng và empagliflozin có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Phân bố

Dựa vào phân tích dược động học theo dân số, thể tích phân bố ở trạng thái ổn định biểu kiến được ước tính là 73,8 L. Sau khi dùng dạng uống dung dịch [14C]-empagliflozin ở người tình nguyện khoẻ mạnh, tỉ lệ phân bố trong hồng cầu xấp xỉ 36,8% và gắn kết protein huyết tương là 86,2%.

Chuyển hoá

Không có chất chuyển hoá chính nào của empagliflozin được tìm thấy trong huyết tương người và chất chuyển hoá chủ yếu là 3 chất liên hợp glucuronide (2-O-, 3-O-, và 6-O- glucuronide). Nồng độ trong tuần hoàn của mỗi chất chuyển hoá là ít hơn 10% tổng số các chất liên quan đến thuốc. Các nghiên cứu in vitro cho thấy đường chuyển hoá chính của empagliflozin ở người là glucuronid hoá bởi các uridine 5\'-diphospho-glucuronosyltransferase UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8, và UGT1A9.

Thải trừ

Dựa vào phân tích dược động học theo nhóm dân số, nửa đời thải trừ biểu kiến của empagliflozin ước tính khoảng 12,4 giờ và độ thanh thải đường uống biểu kiến là 10,6 L/giờ. Biến thiên giữa các cá thẻ và thặng dư của độ thanh thải empagliflozin đường uống tương ứng là 39,1% và 35,8%. Với liều dùng 1 lần trong ngày, nồng độ huyết tương ở trạng thái ổn định của empagliflozin đạt được sau khi dùng liều thứ năm. Cũng giống như nửa đời thải trừ, biến thiên về tích luỹ thuốc, biểu hiện bằng AUC, lên đến 22% quan sát thấy khi đạt trang thái ổn định. Sau khi dùng dạng uống dung dịch [14C]- empagliflozin trên người tình nguyện khoẻ mạnh, khoảng 95,6% thuốc liên quan có hoạt tính phóng xạ được tim thấy trong phân (41,2%) hoặc nước tiểu (54,4%). Phần lớn thuốc có hoạt tính phóng xạ được tìm thấy trong phân là không đổi so với thuốc ban đầu và xấp xỉ một nửa thuốc có hoạt tính phóng xạ được bài tiết trong nước tiểu dưới dạng không đổi so với ban đầu.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Suy chức năng thận

Ở những bệnh nhân suy chức năng thận nhẹ (eGFR: 60 - <90 mL/phút/1,73 m2), trung bình (eGFR: 30 - <60 mL/phút/1,73 m²), nặng (eGFR: <30 mL/phút/1,73 m²) và những bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối, AUC của empagliflozin tăng khoảng 18%, 20%, 66% và 48% tương ứng so với các bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của empagliflozin là tương tự ở những bệnh nhân suy thận trung bình và suy thận giai đoạn cuối so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của empaglifozin nhìn chung cao hơn 20% ở những đối tượng suy thận nhẹ và nặng so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Cùng với nghiên cứu pha l, phân tích dược động học theo nhóm dân số cho thấy độ thanh thải đường uống biểu kiến của empagliflozin giảm theo eGFR dẫn đến tăng nồng độ thuốc. Dựa trên dữ liệu dược đọng học, khuyến cáo không cần chỉnh liều trên bệnh nhân suy chức năng thận.

Suy chức năng gan

Ở những đối tượng suy chức năng gan nhẹ, trung bình và nặng theo phân loại Child-Pugh, AUC của empagliflozin tăng khoảng 23%, 47% và 75% và C tăng khoảng 4%, 23% và 48% so với các đối tượng có chức năng gan bình thường.

Chỉ số khối cơ thể

Không cần thiết điều chỉnh liều theo chỉ số khối cơ thể BMI. Dựa theo phân tích dược động học trên nhóm dân số, chỉ số khối cơ thể không ảnh hưởng liên quan lâm sàng đến dược động học của empagliflozin.

Giới tính

Không cần thiết điều chỉnh liều theo giới tính. Dựa vào phân tích dược động học theo nhóm dân sổ, giới tính không ảnh hưởng liên quan lâm sàng đến dược động học của empagliflozin.

Chủng tộc

Không cần thiết điều chỉnh liều theo chủng tộc. Dựa vào phân tích dược động học theo nhóm dân số, AUC ở người Châu Á có BMI 25 kg/m² cao hơn 13,5% so với bệnh nhân không phải là người Châu Á có cùng BMI 25 kg/m².

Người cao tuổi

Tuổi tác không ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng trên dược động học của empagliflozin dựa vào phân tích dươc đông học trên nhóm dân số.

Trẻ em

Chưa tiến hành các nghiên cứu xác định dược động học của empagliflozin ở bệnh nhân nhi.

Đặc điểm

JARDIANCE 10mg: Viên nén bao phim hình tròn, hai mặt lồi, cạnh vát, màu vàng nhạt, một mặt dập biểu tượng công ty Boehringer Ingelheim, mặt kia dập chữ ”S10\".