Statinagi 20 trị rối loạn lipid máu (3 vỉ x 10 viên)

Thành phần

Cho 1 viên nén bao phim:

Hoạt chất: Atorvastatin (dưới dạng atorvastatin calci) 20mg.

Tá dược: Lactose monohydrat, Croscarmellose natri, Microcrystallin cellulose 112, Crospovidon, Colloidal silicon dioxid, Magnesi stearat, Hydroxypropyl methylcellulose 606, Talc, Titan dioxid, Polyethylen glycol 6000, Polysorbat80.

Công dụng (Chỉ định)

Tăng cholesterol máu:

Atorvastatin được chỉ định hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng để giảm cholesterol toàn phần (C-toàn phần), cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C), apolipoprotein B và triglycerid ở người lớn, thanh thiếu niên và trẻ em từ 10 tuổi trở lên có tăng cholesterol máu nguyên phát bao gồm tăng cholesterol máu di truyền gia đình kiểu dị hợp tử hoặc tàng lipid máu hỗn hợp (tương ứng loại IIa và IIb theo phân loại của Fredrickson), khi bệnh nhân đáp ứng không đầy đủ vơi chế độ ăn kiêng và các liệu pháp không dùng thuốc khác.

Atorvastatin cũng được chỉ định để làm giảm C-toàn phần và LDL-C ở bệnh nhân người lớn có tăng cholesterol máu di truyền gia đình kiểu đồng hợp tử như một liệu pháp hỗ trợ cho các phương pháp điều trị hạ lipid khác (ví dụ: Ly trích LDL máu) hoặc nếu các phương pháp điều trị đó không sẵn có.

Phòng ngừa bệnh tim mạch:

Phòng ngừa biến chứng tim mạch ở những bệnh nhân trưởng thành được đánh giá là có nguy cơ cao bị biến chứng tim mạch giai đoạn đầu, như một thuốc hỗ trợ để điều chỉnh các yễu tố nguy cơ khác.

Cách dùng - Liều dùng

Cách dùng:

Dùng đường uống. Có thể uống liều duy nhất vào bất cứ lúc nào trong ngày, vào bữa ăn hoặc lúc đói.

Liều dùng:

Tổng quát: Bệnh nhân nên theo chế độ ăn tiêu chuẩn giảm cholesterol trong suốt quá trình trước và trong khi điều trị bằng atorvastatin. Liều dùng theo từng bệnh nhân tùy theo mức LDL-C ban đầu, mục tiêu điều trị, và đáp ứng của bệnh nhân. Liều thường dùng ban đầu là 10mg một lần mỗi ngày. Điều chỉnh liều nên được thực hiện trong khoảng 4 tuần hoặc hơn. Liều tối đa là 80mg một lần mỗi ngày.

Tăng cholesterol máu nguyên phát và tăng lipid máu phối hợp (hỗn hợp): Phần lớn các bệnh nhân đều được kiểm soát với liều 10mg atorvastatin một lần mỗi ngày. Đáp ứng điều trị xuất hiện rõ ràng trong vòng 2 tuần, và đáp ứng tối đa thường đạt được trong vòng 4 tuần. Đáp ứng này được duy trì trong quá trình điều trị lâu dài.

Tăng cholesterol máu di truyền gia đình kiểu dị hợp tử: Bệnh nhân nên được bắt đầu với atorvastatin 10mg mỗi ngày. Liều dùng nên được cá nhân hóa và điều chỉnh mỗi 4 tuần đến 40 mg/ngày. Sau đó, liều có thể tăng lên tối đa là 80 mg/ngày hoặc dùng kết hợp chất cô lập acid mật với 40mg atorvastatin 1 lần/ngày.

Tăng cholesterol máu di truyền gia đình kiểu đồng hợp tử: Hiện nay dữ liệu trên đối tượng bệnh nhân này còn hạn chế. Liều dùng của atorvastatin ở nhóm bệnh nhân này là 10mg đến 80 mg/ngày. Nên dùng phối hợp với các liệu pháp hạ lipid máu khác hoặc sử dụng khi không còn các liệu pháp khác.

Phòng ngừa bệnh tim mạch: Trong các thử nghiệm phòng ngừa ban đầu, liều dùng là 10 mg/ngày. Có thể cần liều cao hơn để đạt được mức cholesterol (LDL-C) theo hướng dẫn hiện hành.

Suy thận: Không cần điều chỉnh liều.

Suy gan: Nên thận trọng khi sử dụng atorvastatin ở các bệnh nhân suy gan. Chống chỉ định sử dụng atorvastatin trên những bệnh nhân có bệnh gan tiến triển.

Người cao tuổi: Tính an toàn và hiệu quả của thuốc ở những bệnh nhân trên 70 tuổi dùng liều khuyến cáo là tương tự so với nhóm đối tượng tổng quát.

Trẻ em: Tăng cholesterol máu. Sử dụng cho trẻ em chỉ nên được thực hiện bởi các bác sỹ có kinh nghiệm trong điều trị tăng lipid máu trẻ em và bệnh nhân nên được đánh giá lại thường xuyên để theo dõi tiến độ.

Đối với bệnh nhân tăng cholesterol máu di truyền gia đình kiểu dị hợp tử từ 10 tuổi trở lên, liều khuyến cáo ban đầu của atorvastatin là 10 mg/ngày. Liều có thể được tăng lên đến 80 mg/ngày, tùy theo đáp ứng và khả năng dung nạp. Liều dùng nên được cá nhân hóa tùy theo mục tiêu điều trị khuyến cáo. Điều chỉnh liều nên được thực hiện trong khoảng 4 tuần hoặc hơn. Các dữ liệu nghiên cứu ở người lớn và dữ liệu lâm sàng hạn chế từ các nghiên cứu trên trẻ em tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử ủng hộ điều chỉnh liều lên đến 80 mg/ngày.

Có rất ít dữ liệu an toàn và hiệu quả ở trẻ em tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử từ 6 đến 10 tuổi từ các nghiên cứu mở. Atorvastatin không được chỉ định trong điều trị bệnh nhân dưới 10 tuổi. Một số thuốc khác có thể thích hợp hơn cho đối tượng này.

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

Quá mẫn với atorvastatin hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Bệnh gan tiến triển hoặc transaminase huyết thanh tăng dai dẳng quá 3 lần giới hạn trên của mức bình thường mà không giải thích được.

Thời kỳ mang thai hoặc cho con bú và ở phụ nữ có khả năng sinh con do không sử dụng các biện pháp tránh thai thích hợp.

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

Ảnh hưởng trên gan:

Cần làm xét nghiệm chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị và định kỳ sau đó. Bệnh nhân phát hiện bất kỳ dấu hiệu hay triệu chứng cho thấy tổn thương gan cần phải thực hiện các xét nghiệm chức năng gan. Bệnh nhân phát hiện mức transaminase tăng nên được theo dõi cho đến khi các bất thường được giải quyểt. Nếu transaminase tăng quá 3 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN), giảm liều hoặc ngưng dùng atorvastatin.

Nên sử dụng atorvastatin thận trọng ở những bệnh nhân uống nhiều rượu, bia và/hoặc có tiền sử bệnh gan.

Ngăn ngừa đột quỵ bằng cách giảm mạnh mức cholesterol (SPARCL):

Trong phân tích hậu định về các loại đột quỵ ở những bệnh nhân không có bệnh mạch vành (CHD) đã bị đột quỵ gần đây hoặc đột quỵ thiếu máu tạm thời (TIA), tỷ lệ đột quỵ xuất huyết cao hơn ở bệnh nhân bắt đầu dùng atorvastatin 80mg so với giả dược. Đã ghi nhận gia tăng nguy cơ đặc biệt ở những bệnh nhân bị đột quỵ xuất huyết trước hoặc đột quỵ ở nghiên cứu. Đối với những bệnh nhân bị đột quỵ xuất huyết trước hoặc đột quỵ, sự cân bằng nguy cơ và lợi ích của atorvastatin 80mg là không chắc chắn, và tiềm ẩn nguy cơ đột quỵ xuất huyết nên được xem xét cẩn thận trước khi bắt đầu điều trị.

Ảnh hưởng trên cơ xương:

Atorvastatin, giống như các chất ức chế men khử HMG-CoA khác, có thể hiếm khi ảnh hưởng đến cơ xương và gây đau cơ, viêm cơ, và bệnh cơ có thể tiến triển thành tiêu cơ vân, một tình trạng đe dọa tính mạng có đặc trưng bởi mức creatin kinase (CK) cao (> 10 lần ULN), xuất huyết và myoglobin niệu có thể dẫn đến suy thận.

Đã có báo cáo rất ít về bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch (IMNM) trong hoặc sau khi điều trị bằng một số statin. IMNM được đặc trưng về mặt lâm sàng bởi sự yếu cơ liên tục và tăng creatin kinase huyết tương, tình trạng này vẫn tiếp tục tồn tại mặc dù ngưng điều trị bằng statin.

Trước khi điều trị: Nên kê toa atorvastatin một cách thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh cơ vân. Cần đo nồng độ CK trước khi bắt đầu điều trị bằng statin trong các trường hợp sau:

- Suy thận.

- Nhược giáp.

- Tiền sử bản thân hoặc gia đình mắc bệnh cơ di truyền.

- Tiền sử bị độc tính cơ do sử dụng statin hoặc fibrat trước đó.

- Tiền sử bệnh gan và/hoặc uống nhiều rượu.

- Bệnh nhân cao tuồi (> 70 tuổi), có những yếu tố nguy cơ bị tiêu cơ vân.

Tình trạng tăng nồng độ trong huyết tương có thể xảy ra như tương tác thuốc khác, và trên một số đối tượng đặc biệt.

Trong những trường hợp này, nên cân nhắc giữa lợi ích/nguy cơ, và theo dõi bệnh nhân trên lâm sàng khi sử dụng thuốc.

Nếu nồng độ CK tăng đáng kể (> 5 lần ULN) lúc ban đầu, không nên bắt đầu điều trị.

Đo creatin kinase: Không nên đo creatin kinase (CK) sau khi tập thể dục hoặc với sự có mặt của bất kỳ nguyên nhân nào làm CK tăng vì điều này gây khó cho việc diễn giải giá trị. Nếu nồng độ CK được nâng lên đáng kể tại thời điểm ban đầu (> 5 lần ULN), cần đo lại trong vòng 5 đến 7 ngày sau đó để xác định kết quả.

Trong khi điều trị: Cần khuyên bệnh nhân báo ngay nếu họ bị đau cơ, cứng cơ, hoặc yếu cơ, đặc biệt nếu có kèm theo mệt mỏi hay sốt. Khi có các triệu chứng này trong khi bệnh nhân đang điều trị bằng atorvastatin, cần làm xét nghiệm CK của họ. Nếu nhận thấy các mức này tăng đáng kể (> 5 lần ULN), nên ngừng điều trị. Khi có các triệu chứng cơ nghiêm trọng và gây khó chịu hàng ngày, ngay cả khi mức CK (< 5 lần ULN), thì nên xem xét việc ngưng thuốc. Khi các triệu chứng được giải quyết và mức CK trở lại bình thường, thì sử dụng lại atorvastatin hoặc có thể thay thế một statin khác ở liều thấp nhất và theo dõi chặt chẽ. Nên ngừng điều trị với atorvastatin nếu xuất hiện CK tăng đáng kể về mặt lâm sàng (> 10 lần ULN), hoặc nếu có chần đoán hay nghi ngờ có bệnh cơ.

Điều trị đồng thời với các thuốc khác:

Nguy cớ tiêu cơ vân tăng khi atorvastatin được dùng đồng thời với một số thuốc có thể làm tăng nồng độ atorvastatin trong huyết tương như chất ưc chế mạnh CYP3A4 hoặc các protein vận chuyển (ví dụ: Ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol và các thuốc ức chế protease HIV bao gồm ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir,v.v). Nguy cơ bệnh cơ cũng có thể tăng lên khi sử dụng đồng thời với gemfibrozil và các dẫn xuất acid fibric khác, boceprevir, erythromycin, niacin, ezetimib, telaprevir, hoặc phối hợp tipranavir/ritonavir. Nếu có thể, các liệu pháp thay thế (không tương tác) nên được xem xét thay cho dùng các thuốc này.

Cần cân nhắc thận trọng các lợi ích và rủi ro khi điều trị đồng thời atorvastatin với các thuốc này khi cần thiết. Khi bệnh nhân đang dùng thuốc làm tăng nồng độ atorvastatin trong huyết tương, nên sử dụng liều atorvastatin thấp tối đa. Ngoài ra, trong trường hợp các chất ức chế CYP3A4 mạnh, cần cân nhắc liều khởi đầu atorvastatin thấp hơn và theo dõi lâm sàng phù hợp cho các bệnh nhân này.

Atorvastatin không được dùng đồng thời với các acid fusidic hoặc trong vòng 7 ngày sau khi ngừng điều trị bằng acid fusidic. Ở những bệnh nhân cần thiết phải sử dụng acid fusidic toàn thân, nên ngừng điều trị bằng statin trong suốt thời gian điều trị. Đã có báo cáo về tiêu cơ vân (bao gồm một số trường hợp tử vong) ở bệnh nhân dùng acid fusidic và statin kết hợp. Bệnh nhân nên được tư vấn đến cơ sở y tế ngay lập tức nếu họ gặp bất kỳ triệu chứng nào của yếu cơ, đau hoặc nhạy cảm đau.

Liệu pháp statin có thể được sử dụng 7 ngày sau liều cuối cùng của acid fusidic.

Trong những trường hợp đặc biệt, khi cần dùng acid fusidic toàn thân kéo dài, ví dụ, để điều trị nhiễm trùng nặng, cần phải xem xét việc dùng đồng thời atorvastatin và acid fusidic theo từng trường hợp và dưới sự giám sát chặt chẽ của nhân viên y tế.

Trẻ em:

Không có ảnh hưởng đáng kể trên lâm sàng về sự tăng trưởng và trưởng thành tình dục đã được quan sát trong một nghiên cứu 3 năm dựa trên việc đánh giá sự trưởng thành tổng thể và phát triển, đánh giá giai đoạn Tanner, và đo lường chiều cao, cân nặng.

Bệnh phổi mô kẽ:

Các trường hợp đặc biệt của bệnh phổi mô kẽ đã được báo cáo với một số statin, đặc biệt là điều trị lâu dài. Các biểu hiện bao gồm khó thở, ho khan và suy giảm sức khỏe nói chung (mệt mỏi, sụt cân và sốt). Nếu nghi ngờ bệnh nhân đã phát triển bệnh phổi mô kẽ, nên ngừng điều trị bằng statin.

Đái tháo đường:

Một số bằng chứng cho thấy rằng statin làm tăng một lượng đường trong máu và ở một số bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh đái tháo đường trong tương lai, có thể làm tăng mức độ đường huyết nên chăm sóc bệnh tiểu đường thích hợp. Tuy nhiên, nguy cơ này là không đáng ngại so với việc giảm nguy cơ mạch máu dùng statin và do đó, không phải là một lý do để ngưng điều trị statin. Bệnh nhân có nguy cơ (đường huyết lúc đói 5,6 - 6,9 mmol/L, chỉ số BMI > 30 kg/m², tăng triglycerid, tăng huyết áp) nên được theo dõi cả về mặt lâm sàng và sinh hóa theo hướng dẫn quốc gia.

Thuốc này chứa lactose:

Bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu enzym Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Các phản ứng có hại được phân nhóm theo tần suất: Rất thường gặp (ADR ≥ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10) ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1 /1.000), rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000); không thể ước lượng tần suất được liệt kê \"Chưa rõ tần suất\".

Thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10):

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: Viêm mũi - họng.

Rối loạn hệ miễn dịch: Phản ứng dị ứng.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Tăng đường huyết.

Rối loạn hệ thần kinh: Đau đầu.

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất: Đau họng - thanh quản, chảy máu cam.

Rối loạn tiêu hóa: Táo bón, đầy hơi, khó tiêu, buồn nôn, tiêu chảy.

Rối loạn mô cơ xương và mô liên kết: Đau cơ, đau khớp, đau chi, co thắt cơ, sưng khớp, đau lưng.

Ít gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1 /1.000):

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Hạ đường huyết, tăng cân, biếng ăn.

Rối loạn tâm thần: Ác mộng, mất ngủ.

Rối loạn hệ thần kinh: Chóng mặt, mất cảm giác, buồn ngủ, rối loạn tâm thần, mất trí nhớ.

Rối loạn mắt: Nhìn mờ.

Rối loạn tai và mê cung: Ù tai.

Rối loạn tiêu hóa: Nôn đau bụng trên và dưới, ợ hơi, viêm tụy.

Rối loạn gan mật: Viêm gan.

Rối loạn da và mô dưới da: Nổi mề đay, phát ban da, ngứa, rụng tóc.

Rối loạn mô cơ xương và mô liên kết: Đau cổ, mệt mỏi cơ.

Rối loạn toàn thân và tại chỗ: Khó chịu, suy nhược, đau ngực, phù ngoại vi, mệt mỏi, sốt huyết.

Hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000):

Máu và rối loạn hệ thống bạch huyết: Giảm tiểu cầu.

Rối loạn hệ thần kinh: Bệnh thần kinh ngoại vi.

Rối loạn mắt: Rối loạn thị giác.

Rối loạn gan mật: Ứ mật.

Rối loạn da và mô dưới da: Phù thượng vị, viêm da mũi bao gồm hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc.

Rối loạn mô cơ xương và mô liên kết: Bệnh cơ, viêm cơ, tiêu cơ vân, bệnh về gân, đôi khi trở nên phức tạp do vỡ mô.

Rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000):

Rối loạn hệ miễn dịch: sốc phản vệ.

Rối loạn tai và mê cung: Mất thính giác.

Rối loạn gan mật: Suy gan.

Hệ thống sinh sản và rối loạn vú: Chứng to vú đàn ông.

Chưa rõ tần suất:

Rối loạn mô cơ xương và mô liên kết: Bệnh cơ hoại tử miễn dịch qua trung gian, ly giải cơ vân, đau lưng.

Xét nghiệm: Chức năng gan bất thường, tăng creatin kinase huyết. Bạch cầu trong nước tiểu dương tính.

Cũng như các thuốc ức chế men chuyển HMG-CoA khác, tăng transaminase huyết thanh đã được báo cáo ở những bệnh nhân đang dùng atorvastatin. Những thay đổi này thường nhẹ, thoáng qua và không yêu cầu gián đoạn điều trị. Giá trị lâm sàng (> 3 lần giới hạn bình thườnq) tăng transaminase huyết thanh xảy ra ở 0,8% bệnh nhân. Những thay đổi này liên quan đến liều và có thể đảo ngược ở tất cả các bệnh nhân.

Nồng độ creatin kinase (CK) trong huyết thanh cao hơn giới hạn quá 3 lần bình thường xảy ra ở 2,5% bệnh nhân dùng atorvastatin, tương tự như các chất ức chế men khử HMG-CoA khác trong các thử nghiệm lâm sàng. Mức trên 10 lần phạm vi trên mức bình thường xảy ra ở 0,4% bệnh nhân dùng atorvastatin (Cảnh báo và thận trọng).

Trẻ em:

Những bệnh nhân từ 10 đến 17 tuổi được điều trị bằng atorvastatin nhìn chung có các tác dụng không mong muốn tương tự nhóm điều trị bằng giả dược, khi không xét đến nguyên nhân thì tác dụng không mong muốn thường gặp nhất được ghi nhận ở cả 2 nhóm là nhiễm trùng. Không có ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng đối với tăng trưởng và tình dục ở người trưởng thành được quan sát thấy trong nghiên cứu 3 năm dựa trên đánh giả sự trưởng thành và phát triển tổng thể, đánh giá giai đoạn Tanner và đo chiều cao và cân nặng. Hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp ở bệnh nhi cũng tương tự như hồ sơ an toàn đã biết của atorvastatin ở bệnh nhân người lớn.

Thông báo cho bác sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Tương tác với các thuốc khác

Tương tác:

Ảnh hưởng của các thuốc dùng đồng thời với atorvastatin: Atorvastatin được chuyển hóa bởi cỵtochrom P450 3A4 (CYP3A4) và chất nền để vận chuyển protein, ví dụ như chất vận chuyển hấp thu gan OATP1B1. Dùng đồng thời các thuồc ức chế CYP3A4 hoặc protein vận chuyển có thể dẫn đến tăng nồng độ atorvastatin trong huyết tương và tăng nguy cơ bệnh cơ. Nguy cơ này cũng có thể tăng lên khi dùng atorvastatin đồng thời với các thuốc khác có tiềm năng gây ra bệnh cơ, như dẫn xuất acid fibric và ezetimib.

Các thuốc ức chế CYP3A4: Các chất ức chế CYP3A4 mạnh dẫn đến nồng độ atorvastatin tăng đáng kể (xem Bảng 1). Không nên sử dụng đồng thời các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh (ví dụ: Ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol và các thuốc ức chế HIV protease như ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, v.v.). Trong trường hợp sử dụng đồng thời các thuốc này với atorvastatin là bắt buộc thì nên xem xét liều khởi đầu thấp hơn và xem xét liều tối đa của atorvastatin và theo dõi lâm sàng bệnh nhân (xem Bảng 1). Các chất ức chế CYP3A4 trung bình (ví dụ: Erythromycin, diltiazem, verapamil va fluconazol) có thể làm tăng nồng độ atorvastatin trong huyết tương (xem Bảng 1). Tăng nguy cơ bệnh cơ đã được quan sát với việc sử dụng erythromycin kết hợp với statin. Các nghiên cứu đánh giá tương tác của amiodaron hoặc verapamil với atorvastatin chưa được tiến hành. Cả amiodaron và verapamil đều được biết là ức chế hoạt động CYP3A4 và dùng phối hợp với atorvastatin có thể dẫn đến tăng nồng độ atorvastatin trong huyết tương. Do đó, nên sử dụng liều atorvastatin tối đa thấp hơn và theo dõi lâm sàng thích hợp của bệnh nhân khi được sử dụng đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 trung bình. Giám sát lâm sàng thích hợp được khuyến cáo sau khi bắt đầu hoặc sau điều chỉnh liều của chất ức chế.

Các thuốc cảm ứng CYP3A4: Dùng đồng thời atorvastatin với các chất gây cảm ứng cytochrom P450 3A (ví dụ efavirenz, rifampin, Wort St. John\'s) có thể dẫn đến làm giảm nồng độ atorvastatin trong huyết tương. Do cơ chế tác động kép của rifampin (vừa gắn vào cytochrom P450 3A và ức chế tế bào hấp thu vận chuyển OATP1B1), khi chỉ định dùng đồng thời atorvastatin với rifampin nên được khuyến cáo, khi uống atorvastatin sau khi uống rifampin sẽ dẫn tới giảm đáng kể nồng độ atorvastatin trong huyết tương. Tuy nhiên, ảnh hưởng của rifampin đối với nồng độ atorvastatin trong tế bào gan là không rõ và nếu không thể tránh được việc sử dụng đồng thời, bệnh nhân cần được theo dõi cần thận về hiệu quả.

Các thuốc ức chế protein vận chuyển: Các thuốc ức chế protein vận chuyển (ví dụ ciclosporin) có thể làm tăng sinh khả dụng của atorvastatin. Tác dụng ức chế hấp thu của gan đối với nồng độ atorvastatin trong tế bào gan chưa được biết rõ. Nếu không thể tránh dùng đồng thời, giảm liều và theo dõi lâm sàng về hiệu quả (xem Bảng 1).

Dần xuất gemfibrozil/acid fibric: Việc sử dụng fibrat riêng lẻ đôi khi có liên quan đến cơ bắp, bao gồm cả tiêu cơ vân. Nguy cơ của những biến chứng này có thể tăng lên khi sử dụng đồng thời các dẫn xuất của acid fibric và atorvastatin. Nếu không thể tránh dùng đồng thời, liều thấp nhất của atorvastatin để đạt được mục tiêu điều trị nên được sử dụng và bệnh nhân cần được theo dõi thích hợp (xem phần cảnh báo và thận trọng).

Ezetimib: Việc sử dụng ezetimib riêng lẻ có liên quan đến cơ bắp, bao gồm cả tiêu cơ vân. Do đó, nguy cơ của các biến chứng này có thể tăng lên khi sử dụng đồng thời với ezetimib và atorvastatin. Theo dõi lâm sàng thích hợp ở bệnh nhân này được khuyến cáo.

Colestipol: Nồng độ trong huyết tương của atorvastatin và các chất chuyển hóa thấp hơn (tỷ lệ nồng độ atorvastatin: 0,74) khi dùng đồng thời với colestipol. Tuy nhiên, tác động trên lipid khi dùng phối hợp atorvastatin với colestipol lại mạnh hơn so với khi hai thuốc này được dùng riêng lẻ.

Acid fusidic: Nguy cơ của bệnh cơ bao gồm tiêu cơ vân có thể được tăng lên khi dùng đồng thời với acid fusidic với statin. Cơ chế của sự tương tác này vẫn chưa được biết. Đã có báo cáo về tiêu cơ vân (gồm một số trường hợp tử vong) ở bệnh nhân nhận kết hợp này.

Nếu cần điều trị bằng acid fusidic toàn thân, nên ngừng điều trị atorvastatin trong suốt thời gian điều trị bằng acid fusidic (xem phần cảnh báo và thận trọng).

Colchicin: Mặc dù các nghiên cứu tương tác giữa atorvastatin và colchicin chưa được tiến hành, các trường hợp bệnh cơ đã được báo cáo với atorvastatin được sử dụng đồng thời với colchicin, vì vậy thận trọng khi chỉ định atorvastatin chung với colchicin.

Ảnh hưởng của atorvastatin đối với các thuốc dùng đồng thời:

Digoxin: Khi sử dụng đồng thời các liều lặp lại của digoxin và atorvastatin 10 mg, nồng độ digoxin trong huyết tương ở trạng thái hằng định tăng nhẹ. Bệnh nhân đang dùng digoxin nên được theo dõi một cách hợp lý.

Thuốc tránh thai đường uống: Dùng đồng thời atorvastatin với thuốc tránh thai đường uống có chứa norethindron và ethinyl estradiol làm tăng nồng độ trong huyết tương của norethindron và ethinyl estradiol.

Warfarin: Trong một nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân dùng liệu pháp warfarin kéo dài, dùng đồng thời atorvastatin 80 mg/ngày với warfarin làm giảm khoảng 1,7 giây thời gian prothrombin trong 4 ngày đầu tiên sau khi uống thuốc và trở lại bình thường trong vòng 15 ngày sau điều trị bằng atorvastatin. Mặc dù rất ít trường hợp tương tác thuốc chống đông máu đáng kể về mặt lâm sàng đã được báo cáo, nên xác định thời gian prothrombin trước khi bắt đầu dùng atorvastatin ở bệnh nhân dùng thuốc chống đông coumarin và thường xuyên trong điều trị để đảm bảo không có thay đổi đáng kể thời gian prothrombin. Khi thời gian prothrombin ổn định đã được ghi nhận, thời gian prothrombin có thể được theo dõi trong khoảng thời gian thường được khuyến cáo cho bệnh nhân dùng thuốc chống đông coumarin. Nếu liều atorvastatin được thay đổi hoặc ngưng, các bước như trên nên lặp lại. Liệu pháp atorvastatin không liên quan đến chảy máu hoặc thay đổi thời gian prothrombin ở bệnh nhân không dùng thuốc chống đông máu.

Trẻ em:

Nghiên cứu tương tác thuốc - thuốc chỉ được thực hiện ở người lớn. Mức độ tương tác trên trẻ em không được biết đến. Các tương tác được đề cập ở trên cho người lớn và trong phần các cảnh báo cho trẻ em nên được xem xét cho đối tượng này.

Tương tác thuốc:

Bảng 1: Ảnh hưởng của các thuốc dùng đồng thời lên dược động học của atorvastatin

^& Đại diện cho tỷ số trị liệu (dùng đồng thời thuốc với atorvastatin so với atorvastatin riêng lẻ).

^# Xem phần cảnh báo và thận trọng và tương tác để biết ý nghĩa lâm sàng.

* Chứa một hoặc nhiều thành phần ức chế CYP3A4 và có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của các sản phẩm thuốc được chuyển hóa bởi CYP3A4. Uống một ly nước ép bưởi 240 ml cũng dẫn đến giảm AUC 20,4% cho chất chuyển hóa orthohydroxy hoạt động. Số lượng lớn nước ép bưởi (trên 1,21 mỗi ngày trong 5 ngày) làm tăng AUC của atorvastatin 2,5 lần và AUC của các chất ức chế HMG-CoA (atorvastatin và chất chuyển hóa) 1,3 lần.

** Tỷ lệ dựa trên một mẫu đơn lấy 8 - 16 giờ sau khi dùng.

OD = 1 lần/ngày; SD = liều duy nhất; BID = 2 lần/ngày; TID = 3 lần/ngày; QID = 4 lần/ngày.

Bảng 2: Ảnh hưởng của atorvastatin đối với dược động học của các thuốc dùng đồng thời

^& Đại diện cho tỷ lệ điều trị (thuốc dùng đồng thời với atorvastatin so với atorvastatin riêng lẻ).

* Dùng đồng thời nhiều liều atorvastatin và phenazon cho thấy ít hoặc không có phát hiện sự phóng thích phenazon.

OD = 1 lần/ngày; SD = liều duy nhất; BID = 2 lần/ngày.

Tương kỵ của thuốc:

Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

Quá liều

Quá liều:

Không có điều trị đặc hiệu nào khi dùng atorvastatin quá liều. Nếu có quá liều, tiến hành điều trị triệu chứng và các biện pháp hỗ trợ cần thiết, cần kiểm tra chức năng gan và theo dõi nồng độ CK huyết tương.

Cách xử trí:

Do atorvastatin gắn kết mạnh với protein huyết tương, nên thẩm phân lọc máu rất khó và có khả năng làm tăng đáng kể độ thanh thải của atorvastatin.

Lái xe và vận hành máy móc

Atorvastatin có ảnh hưởng không đang kể lên khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Thai kỳ và cho con bú

Phụ nữ có khả năng mang thai:

Phụ nữ có khả năng mang thai nên dùng các biện pháp ngừa thai thích hợp trong khi điều trị.

Phụ nữ có thai:

Chống chỉ định trong thời kỳ mang thai. Thông tin an toàn ở phụ nữ mang thai chưa được thiết lập. Không có thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát với atorvastatin được tiến hành ở phụ nư mang thai. Các báo cáo hiếm gặp về dị tật bẩm sinh sau khi bào thai tiếp xúc với các chất ức chế men khử HMG-CoA. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính trên sinh sản.

Việc điều trị atorvastatin cho bà mẹ có thể làm giảm nồng độ mevalonat, tiền chất của việc sinh tổng sinh hợp cholesterol, ở thai nhi. Xơ vữa động mạch là một quá trình mãn tính, và thông thường việc ngưng dùng các thuốc hạ lipid máu trong thai kỳ ít có tác động đến nguy cơ lâu dài liên quan đến tăng cholesterol máu nguyên phát.

Vì những lý do này atorvastatin không nên được sử dụng ở những phụ nữ đang mang thai, đang cố gắng mang thai hoặc nghi ngờ họ đang mang thai. Điểu trị bằng atorvastatin nên được ngừng trong thời gian mang thai hoặc cho đến khi xác định rằng người phụ nữ đó không mang thai.

Phụ nữ cho con bú:

Người ta chưa rõ việc atorvastatin hoặc các chất chuyển hóa của nó có được bài tiết trong sữa mẹ. Ở chuột, nồng độ atorvastatin trong huyết tương và các chất chuyển hóa hoạt động của nó tương tự như trong sữa. Do khả năng xảy ra phản ứng phụ nghiêm trọng, phụ nữ dùng atorvastatin không nên cho con bú sữa mẹ. Atorvastatin chống chỉ định trong khi cho con bú.

Khả năng sinh sản:

Trong các nghiên cứu trên động vật, atorvastatin không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của nam hay nữ.

Bảo quản

Để ở nhiệt độ dưới 30°C, tránh ẩm và ánh sáng.

Quy cách đóng gói

Hộp 3 vỉ x 10 viên nén dài bao phim.

Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

Dược lực học

Nhóm dược lý: Thuốc trị rối loạn lipid máu.

Mã ATC: C10AA05

Atorvastatin là chất ức chế chọn lọc và cạnh tranh men khử HMG-CoA, một men quyết định ức chế quá trình chuyển hóa 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzym A thành mevalonat, một tiền chất của các sterol, bao gồm cả cholesterol. Cholesterol và triglycerid lưu thông trong dòng máu dưới dạng các phân tử lipoprotein. Những phân tử này chia ra thành lipoprotein trọng lượng phân tử cao (HDL) lipoprotein trọng lượng phân tử trung bình (IDL), lipoprotein trọng lượng phân tử thấp (LDL) và lipoprotein trọng lượng phân tử rất thấp (VLDL). Triglycerid và cholesterol kết hợp lại thành VLDL ở gan. Từ gan chúng được giải phóng vào huyết tương để đi tới các mô ngoại vi. LDL được hình thành từ VLDL và được thoái hóa chủ yếu qua thụ thể có ái lực cao với LDL.

Atorvastatin làm giảm cholesterol và lipoprotein huyết tương bằng cách ức chế men khử HMG-CoA và quá trình sinh tổng hợp cholesterol ở gan bằng cách làm tăng số lượng các thụ thể LDL tại gan trên tế bào bề mặt để làm tăng quá trình hấp thu và chuyển hóa LDL. Atorvastatin làm giảm quá trình sản xuất LDL và số lượng các tiểu phân LDL. Atorvastatin làm tăng mạnh và duy trì hoạt tính các thụ thể LDL kèm theo các thay đổi có lợi về chất lượng của các tiểu phân LDL lưu thông. Atorvastatin có hiệu quả trong việc giảm LDL-C ở những bệnh nhân tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử, nhóm đối tượng thường không đáp ứng với các thuốc điều trị hạ lipid.

Trong một nghiên cứu đáp ứng theo liều atorvastatin đã làm giảm cholesterol toàn phần (30% - 46%), LDL-C (41 % - 61 %), apo B (34% - 50%) và triglycerid (14% - 33%). Các kết quả nàỵ duy trì ổn định ở các bệnh nhân có tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử, các thế tăng cholesterol máu không có tính gia đình và tăng lipid máu hỗn hợp, gồm cả các bệnh nhân đái tháo đường không phụ thuộc insulin.

Giảm cholesterol toàn phần, LDL-C và apolipoprotein B được chứng minh là giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch và tử vong.

Tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử:

Trong một nghiên cứu mở rộng, gồm 335 bệnh nhân, trong đó 89 bệnh nhân được xác định là giảm LDL-C khoảng 20%. Atorvastatin được dùng với liều tối đa 80 mg/ngày.

Xơ vữa động mạch:

Trong nghiên cứu loại bỏ vữa xơ động mạch bằng cách hạ tích cực cholesterol (REVERSAL), tác động của atorvastatin 80 mg và pravastatin 40 mg đối với vữa xơ động mạch vành được đánh giá bằng sóng siêu âm nội mạch (IVUS) trong khi chụp X-quang mạch máu trên những bệnh nhân có bệnh mạch vành. Đây là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, có kiểm soát, 502 bệnh nhân có sóng siêu âm nội mạch ở mức cơ bản tại thời điểm 18 tháng. Trong nhóm dùng atorvastatin (n=253), không có tiến triển xơ vữa động mạch.

Sự thay đổi phần trăm trung bình từ mức cơ bản trong tổng thể tích vữa động mạch (tiêu chí nghiên cứu đầu tiên) là -0,4% (p=0,98) trong nhóm dùng atorvastatin và +2,7% (p=0,001) ở nhóm dùng pravastatin (n=249). Khi so sánh với pravastatin, hiệu quả tác động của atorvastatin có ý nghĩa thống kê (p=0,02). Hiệu quả của việc giảm lipid tỉ trọng thấp trên tim mạch (ví dụ nhu cầu tái tạo mạch máu, nhồi máu cơ tim không tử vong, nhồi máu cơ tim) không được nghiên cứu trong nghiên cứu này.

Ở nhóm dùng atorvastatin, LDL-C giảm xuống mức trung bình 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) từ mức cơ bản 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28), ở nhóm dùng pravastatin LDL-C giảm xuống mức trung bình 2,85 mmol/L ± 0,7(110 mg/dL ± 26) từ mức cơ bản 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p < 0,0001). Atorvastatin cũng làm giảm đáng kể C-toàn phần 34,1% (pravastatin: -18,4%, p < 0,0001), giảm nồng độ triglycerid trung bình 20% (pravastatin: -6,8%, p < 0,0009) và giảm apo B trung bình 39,1% (pravastatin: -22,0%, p < 0,0001). Atorvastatin tăng HDL-C trung bình 2,9% (pravastatin: +5,6%, P=NS). Protein phản ứng C (CRP) giảm trung bình 36,4% ở nhóm dùng atorvastatin so với giảm 5,2% ở nhóm dùng pravastatin (p < 0,0001). Kết quả nghiên cứu thu được với liều 80 mg. Không thể ngoại suy với liều thấp hơn.

Độ an toàn và dung nạp của hai nhóm điều trị có thể so sánh được.

Hiệu quả của việc giảm lipid tỉ trọng thấp trên tim mạch không được nghiên cứu trong nghiên cứu này. Hiệu quả của atorvastatin trên tỉ lệ tử vong và biến chứng tim mạch vẫn chưa được thiết lập.

Hội chứng mạch vành cấp:

Trong nghiên cứu MIRACL, atorvastatin 80 mg đã được đánh giá ở 3.086 bệnh nhân (atorvastatin n = 1.538; giả dược n = 1.548) với hội chứng mạch vành cấp tính (Nhồi máu cơ tim không sóng Q hoặc đau thắt ngực không ổn định). Điều trị được bắt đầu trong giai đoạn cấp tính sau khi nhập viện và kéo dài trong thời gian 16 tuần. Điều trị bằng atorvastatin 80 mg/ngày làm tăng thời gian dẫn đến sự xuất hiện điểm kết đầu tiên, được xác định là tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào, thiếu máu cơ tim không gây tử vong, đột tử, hoặc đau thắt ngực bằng chứng thiếu máu cơ tim cần nhập viện, cho thấy giảm nguy cơ 16% (p = 0,048). Điều này chủ yếu là do giảm 26% nhập viện cho cơn đau thắt ngực với bằng chứng về chứng thiếu máu cục bộ cơ tim (p = 0,018). Các điềm cuối thứ cấp khác không đạt được ý nghĩa thống kê của riêng chúng (tổng thể: Giả dược: 22,2%, Atorvastatin: 22,4%).

Hồ sơ an toàn của atorvastatin trong nghiên cứu MIRACL phù hợp với những gì được mô tả phần tác dụng không mong muốn.

Phòng ngừa bệnh tim mạch:

Ảnh hưởng của atorvastatin lên bệnh mạch vành tử vong và không tử vong được đánh giá trên một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm soát giả dược trên 10.305 bệnh nhân cao huyết áp trong độ tuổi từ 40 đến 79 tuổi trước đây không có nhồi máu cơ tim và có nồng độ C-toàn phần (TC) < 6,5 mmol/l (251 mg/dl) trong nghiên cứu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Ngoài ra, các bệnh nhân có ít nhất ba trong số các yếu tố nguy cơ về tim mạch dưới đây: Nam giới trên 55 tuổi, hút thuốc, bị bệnh đái tháo đường, tiền sử bệnh mạch vành bậc 1, cholesterol toàn phần: Lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) > 6, bệnh mạch ngoại biên, phì đại thất trái, có bệnh mạch não từ trước, điện tâm đồ (ECG) đặc trưng bất thường, protein niệu/albumin niệu. Không phải tất cả bệnh nhân đều được ước tính có nguy cơ cao đối với bệnh tim mạch. Bệnh nhân được điều trị bằng các thuốc hạ huyết áp (phác đồ amlodipin hoặc atenolol) và được chỉ định atorvastatin 10 mg/ ngày (n=5168) hoặc giả dược (n=5137).

Atorvastatin làm giảm mức độ của những hiện tượng sau:

¹ Dựa trên sự khác biệt về tỷ lệ sự kiện thô xảy ra trong khoảng thời gian theo dõi trung bình là 3,3 năm.

CHD = bệnh mạch vành; MI = nhồi máu cơ tim.

Tổng tỷ lệ tử vong và tử vong tim mạch không giảm đáng kể (185 so với 212 sự kiện, p = 0,17 và 74 so với 82 biến chứng, p = 0,51). Trong phân tích nhóm theo giới tính (81 % nam, 19% nữ), tác dụng có lợi của atorvastatin được thay ở nam giới nhưng không thể được xác định ở nữ giới có thể do tỷ lệ thấp ở nhóm phụ nữ. Tỷ lệ tử vong nói chung về tim mạch cao hơn ở những bệnh nhân nữ (38 so với 30 và 17 so với 12), nhưng điều này không có ý nghĩa thống kê. Có tương tác điều trị đáng kể bằng liệu pháp điều trị hạ huyết áp. Điểm cuối (CHD gây tử vong cộng với MI không gây tử vong) được giảm đáng kể bởi atorvastatin ở bệnh nhân được điều trị bằng amlodipin (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0~0,0008), nhưng không ở những người được điều trị bằng atenolol (HR 0,83 (0,59 -1,17)), p = 0,287).

Trong nghiên cứu vai trò của atorvastatin trên đái tháo đường (CARDS), vai trò của atorvastatin đối với bệnh tim mạch tử vong và không gây tử vong cũng được đánh qiá trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm chứng giả dược, ở những bệnh nhân tuổi từ 40 - 75 bị bệnh tiểu đường loại 2, không có tiền sử bệnh tim mạch, và mức LDL-C ≤ 4,14 mmol/L (160 mg/dl) và TG ≤ 6,78 mmol/L (600 mg/dl). Tất cả các bệnh nhân đều có ít nhất 1 trong các yếu tố nguy cơ sau: Tăng huyết áp, hút thuốc lá, bệnh võng mạc, albumin niệu thấp hoặc albumin niệu cao.

Bệnh nhân được chỉ định atorvastatin 10 mg mỗi ngày (n = 1,428) hoặc giả dược (n = 1,410) trong thời gian theo dõi trung bình 3,9 năm.

Các tác dụng giảm nguy cơ tương đối và tuyệt đối của atorvastatin được trình bày như dưới đây:

¹ Dựa trên sự khác biệt về tỷ lệ sự kiện thô xảy ra trong khoảng thời gian theo dõi trung bình là 3,9 năm.

AMI = nhồi máu cơ tim cấp tính; CABG = phẫu thuật bắc cầu mạch vành; CHD = bệnh mạch vành; MI = nhồi máu cơ tim; PTCA= nong mạch vành qua da.

Không có bằng chứng về sự khác nhau trong điều trị ảnh hưởng bởi giới tính, tuổi tác, hoặc mức LDL-C ban đầu của bệnh nhân. Giảm nguy cơ tương đối tử vong (82 trường hợp tử vong ở nhóm giả dược so với 61 trường hợp tử vong ở nhóm điều trị atorvastatin) được quan sát với giới hạn có ý nghĩa thống kê (p = 0,0592). Tỷ lệ tổng quát của những tác dụng có hại hoặc những tác dụng có hại nghiêm trọng tương tự giữa các nhóm điều trị.

Đột quỵ tái phát:

Trong nghiên cứu phòng đột quỵ bằng cách hạ tích cực cholesterol (SPARCL), đánh giá hiệu quả của atorvastatin 80 mg mỗi ngày hoặc giả dược trên 4731 bệnh nhân bị đột quỵ hoặc thiếu máu cục bộ thoáng qua trong 6 tháng trước và không có tiền sử bệnh mạch vành.

Những bệnh nhân này 60% là nam giới, từ 21 đến 92 tuổi (trung bình 63 tuổi), có mức LDL trung bình là 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Nồng độ trung bình của LDL-C là 73 mg/dL (1,9 mmol/L) trong quá trình điều trị bằng atorvastatin và 129 mg/dL (3,3 mmol/L) trong quá trình điều trị bằng giả dược. Thời gian theo dõi trung bình là 4,9 năm.

Atorvastatin 80 mg làm giảm nguy cơ của tiêu chí chính: Đột quỵ tử vong và không tử vong 15% (Tỷ lệ rủi ro [HR] 0,85; khoảng tin cậy (Cl) 95%, 0,72 -1,00; p=0,05 hoặc tỷ lệ rủi ro (HR) 0,84; khoảng tin cậy (Cl) 95%, 0,71 - 0,99; p=0,03 sau khi điều chỉnh cho các yếu tố cơ bản) so với giả dược. Atorvastatin 80 mg làm giảm đáng kể nguy cơ các biến chứng mạch vành chính (Tỷ lệ rủi ro (HR) 0,67; khoảng tin cậy (Cl) 95%, 0,51 - 0,89; p=0,006), bất kì hiện tượng bệnh mạch vành nào (Tỷ lệ rủi ro (HR) 0,60; khoảng tin cậy (Cl) 95%, 0,48 - 0,74; p< 0,001), và quá trình tái thông mạch (Tỷ lệ rủi ro (HR) 0,57; khoảng tin cậy (Cl) 95%, 0,44 - 0,74; p< 0,001).

Trong một phân tích post-hoc, atorvastatin 80 mg làm giảm tỷ lệ đột quỵ thiếu máu cục bộ (218/2365; 9,2% so với 274/2366; 11,6%; p=0,01) và tăng tỷ lệ đột quỵ xuất huyết (55/2365; 2,3% so với 33/2366; 1,4%; p=0,02) so với giả dược.

Tỷ lệ đột quỵ xuất huyết tăng lên ở bệnh nhân tham gia nghiên cứu có đột quỵ xuất huyết trước (7/45 đối với atorvastatin so với 2/48 đối với giả dược; tỷ lệ rủi ro (HR) 4,06; khoảng tin cậy (Cl) 95%, 0,84 - 19,57) và nguy cơ đột quỵ do thiếu máu cục bộ là tương tự giữa các nhóm (3/45 đối với atorvastatin so với 2/48 đối với giả dược; tỷ lệ rủi ro (HR) 1,64; khoảng tin cậy (Cl) 95%, 0,27-9,82).

Tỷ lệ đột quỵ xuất huyết tăng lên ở bệnh nhân tham gia nghiên cứu có nhồi máu trước khi mổ (20/708 đối với atorvastatin so với 4/701 đối với giả dược; tỷ lệ rủi ro (HR) 4,99; khoảng tin cậy (Cl) 95%, 1.71-14.61), nhưng nguy cơ đột quỵ thiếu máu cục bộ giảm ở bệnh nhân này (79/708 đối với atorvastatin so với 102/701 đối với giả dược; tỷ lệ rủi ro (HR) 0,76; khoảng tin cậy (Cl) 95%, 0,57-1,02). Có thể là nguy cơ đột quỵ ròng tăng lên ở những bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim trước đó nhận được atorvastatin 80 mg/ngày.

Tất cả các nguyên nhân tử vong là 15,6% (7/45) đối vơi atorvastatin so với 10,4% (5/48) ở nhóm bệnh nhân bị đột quỵ xuất huyết trước. Tỷ lệ tử vong do nguyên nhân gây ra là 10,9% (77/708) đối với atorvastatin so với 9,1% (64/701) đối với giả dược ở nhóm bệnh nhân có nhồi máu cơ tim trước. Tỷ lệ tử vong nói chung là tương tự nhau giữa các nhóm điều trị.

Trẻ em:

Tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử ở trẻ em tuổi từ 6-17 tuổi:

Trong một nghiên cứu mù đôi, có kiểm chứng với giả dược được tiếp tục sau đó là một giai đoạn nghiên cứu mở 8 tuần để đánh giá dược động học, dược lực học, độ an toàn và khả năng dung nạp của atorvastatin được tiến hành ở trẻ em và thanh thiếu niên có tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử di truyền và LDL-C ≥ 4 mmol/L ban đầu. Tổng cộng có 39 trẻ em và thanh thiếu niên, 6 đến 17 tuổi. Nhóm A bao gồm 15 trẻ em, 6 đến 12 tuổi và ở giai đoạn Tanner 1. Nhóm B bao gồm 24 trẻ em, từ 10 đến 17 tuổi và ở giai đoạn Tanner ≥ 2.

Liều ban đầu của atorvastatin là 5 mg mỗi ngày cho nhóm A và 10 mg mỗi ngày cho nhóm B. Liều atorvastatin được phép tăng gấp đôi nếu một đối tượng không đạt được mục tiêu LDL-C < 3,35 mmol/L ở tuần thứ 4 và nếu atorvastatin được dung nạp tốt.

Giá trị trung bình của LDL-C, TC, VLDL-C và apo B giảm vào tuần 2 trong số tất cả các đối tượng. Đối với các đối tượng có liều tăng gấp đôi, đã ghi nhận việc giảm thêm sớm nhất là 2 tuần đầu, ở lần đánh giá đầu tiên, sau khi tăng liều. Tỷ lệ phần trăm trung bình giảm trong các thông số lipid là tương tự nhau cho cả hai nhóm, bất kể các đối tượng ở liều ban đầu hoặc tăng gấp đôi liều ban đầu. Trong tuần 8, tính trung bình, tỷ lệ phần trăm thay đổi từ đường cơ sở của LDL-C và TC lần lượt là khoảng 40% và 30%, trong phạm vi tiếp xúc.

Trong một nghiên cứu mở thứ hai liều đơn, 271 nam và nữ bị tănq cholesterol máu gia đình kiểu dị hợp tư trẻ em 6 -15 tuổi và điều trị với atorvastatin cho đến ba năm. Bao gồm trong nghiên cứu yêu cầu xác nhận ở trẻ em và thanh thiếu niên bị tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử (HeFH) và mức LDL-C cơ bản ≥ 4 mmol/L (khoảng 152 mg/ dL). Nghiên cúuu bao gồm 139 trẻ em ở giai đoạn phát triển của Tanner 1 (thường từ 6 - 10 tuổi). Liều lượng atorvastatin (một lần mỗi ngày) được bắt đầu ở liều 5 mg (viên nhai) ở trẻ em dưới 10 tuổi. Trẻ em từ 10 tuổi trở lên bắt đầu dùng 10 mg atorvastatin (một lần mỗi ngày). Tất cả trẻ em có thể chuẩn độ liều cao hơn để đạt được mục tiêu < 3,35 mmol/L LDL-C. Liều trung bình cho trẻ từ 6 đến 9 tuổi là 19,6 mg và liều trung bình cho trẻ từ 10 tuổi trở lên là 23,9 mg.

Giá trị LDL-C trung bình (+/- SD) la 6,12 (1,26) mmol/L xấp xỉ 233 (48) mg/dL (xem bảng 3). Các dữ liệu như nhau không ảnh hưởng đến bất kỳ thông số trưởng thành và phát triển nào (ví dụ: Chiều cao, cân nặng, BMI, giai đoạn Tanner, đánh giá điều tra về độ trưởng thành và phát triển) ở trẻ em và thanh thiếu niên bị tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử (HeFH) được điều trị atorvastatin nghiên cứu trên 3 năm. Không có tác dụng của thuốc được điều tra đánh giá ghi nhận về chiều cao, cân nặng, chỉ số BMI theo độ tuổi hoặc theo giới tính.

Bảng 3: Tác dụng giảm lipid máu của atorvastatin ở trẻ vị thành niên và trẻ em gái bị tăng cholesterol máu gia đinh dị hợp tử (mmol/L)

TC = cholesterol toàn phần; LDL-C = cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp-C; HDL-C = lipoprotein tỷ trọng cao cholesterol-C; TG = triglycerid; Apo B = apolipoprotein B; “Tháng 36/ET” bao gồm dữ liệu lần truy cập cuối cùng cho các đối tượng đã kết thúc sự tham gia trước thời gian biểu 36 tháng theo lịch cũng như dữ liệu đầy đủ 36 tháng cho các đối tượng hoàn thành việc tham gia 36 tháng; “*” = Tháng 30 N cho tham số này là 207; “**” = Đường cơ sở N cho tham số này là 270; “***” = Tháng 36/ET N cho tham số này là 243; “#” = G/L cho apo B.

Tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử ở trẻ em từ 10-17 tuổi:

Trong một nghiên cứu mù đôi, có kiểm chứng với giả dược được tiếp tục sau đó là một giai đoạn nghiên cứu mở, 187 trẻ em trai và trẻ em gái đã có kinh nguyệt tuổi từ 10 đến 17 (trung bình là 14,1 tuổi) có tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử hoặc tăng cholesterol máu nặng được cho điều trị ngẫu nhiên hoặc atorvastatin (n=140) hoặc giả dược (n=47) trong 26 tuần, sau đó bệnh nhân được điều trị tiếp bằng atorvastatin trong 26 tuần. Liều atorvastatin (một lần mỗi ngày) là 10 mg trong 4 tuần đầu và tăng lên 20 mg nếu bệnh nhân mức LDL-C > 3,36 mmol/L. Atorvastatin làm giảm đáng kể nồng độ C-toàn phần, LDL-C, triglycerid và apolipoprotein B trong huyết tương trong giai đoạn mù đôi trong vòng 26 tuần. Giá trị LDL-C trung bình đạt được là 3,38 mmol/L (khoảng: 1,81 - 6,26 mmol/ L) trong nhóm atorvastatin so với 5,91 mmol/L (khoảng: 3,93-9,96 mmol/L) ở nhóm giả dược sau 26 tuần trong giai đoạn mù đôi.

Một nghiên cứu bổ sung cho trẻ em về atorvastatin so với colestipol ở bệnh nhân tăng cholesterol máu từ 10 - 18 tuổi đã chứng minh rằng atorvastatin (N = 25) làm giảm đáng kể LDL-C ở tuần thứ 26 (p < 0,05) so với colestipol (N = 31).

Một nghiên cứu mở rộng ở bệnh nhân tăng cholesterol máu nặng (gồm tăng cholesterol máu đồng hợp tử) bao gồm 46 bệnh nhi được điều trị bằng atorvastatin theo đáp ứng (một số đối tượng nhận được 80 mg atorvastatin mỗi ngày). Nghiên cứu kéo dài 3 năm: LDL-cholesterol giảm36%.

Hiệu quả lâu dài của việc điều trị bằng atorvastatin ở trẻ em nhằm giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở tuổi trường thành chưa được thiết lập.

Cơ quan y tế Châu Âu đã miễn đệ trình kết quả nghiên cứu của atorvastatin ở trẻ từ 0 đến dưới 6 tuổi trong điều trị tăng cholesterol máu dị hợp tử và ở trẻ em từ 0 đến dưới 18 tuổi trong điều trị tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử, kết hợp (hỗn hợp) tăng cholesterol máu và phòng ngừa các biến chứng tim mạch (xem phần liều dùng).

Dược động học

Hấp thu:

Atorvastatin được hấp thu nhanh sau khi uống, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng từ 1 đến 2 giờ. Mức độ hấp thu và nồng độ atorvastatin trong huyết tương tăng tỷ lệ với liều dùng của atorvastatin. Sau khi uống viên nén bao phim atorvastatin cho sinh khả dụng bằng 95% đến 99% của dạng dung dịch. Sinh khả dụng tuyệt đối của atorvastatin xấp xỉ là 12% và sinh khả dụng toàn thân cho hoạt tính ức chế men khử HMG-CoA là xấp xỉ 30%. Sinh khả dụng toàn thân thấp là do sự thanh thải ở niêm mạc đường tiêu hóa và/hoặc do sự chuyển hóa lần đầu qua gan trước khi vào tuần hoàn chung.

Phân bố:

Thể tích phân bố trung bình của atorvastatin xấp xỉ 381 lít. Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương của atorvastatin ≥ 98%.

Chuyển hoá:

Atorvastatin được chuyển hóa bởi cytochrom P450 3A4 thành các dẫn xuất hydroxyl hóa tại vị trí ortho- và para và các sản phẩm của sự oxy hóa ở vị trí beta. Ngoài ra còn có các sản phẩm trải qua quá trình glucuronid hóa. Trên in vitro, tác dụng ức chế men khử HMG-CoA của các chất chuyển hóa hydroxy hóa ở vị trí ortho- và para là tương đương với tác dụng này của atorvastatin. Khoảng 70% của các hoạt tính ức chế trong tuần hoàn đối với men khử HMG-CoA là do các chất chuyển hóa có hoạt tính.

Thải trừ:

Atorvastatin và các chất chuyển hóa của nó được đào thải chủ yếu qua mật sau khi được chuyển hóa ở gan và/hoặc ở ngoài gan; tuy nhiên thuốc dường như không có chu trình tái tuần hoàn ruột gan. Thời gian bán thải trung bình trong huyết tương của atorvastatin ở người là xấp xỉ 14 giờ, nhưng thời gian bán thải của hoạt tính ức chế đối với men khử HMG-CoA là 20 - 30 giờ do sự góp phần của các chất chuyển hóa có hoạt tính.

Các nhóm đối tượng đặc biệt:

Người cao tuổi: Nồng độ atorvastatin trong huyết tương và các chất chuyển hóa có hoạt tính của nó cao hơn ở những người già khỏe mạnh hơn ở người trưởng thành trẻ tuổi trong khi các tác dụng lipid có thể so sánh với những người trong nhóm bệnh nhân trẻ hơn. Không thấy có sự khác biệt nào về độ an toàn, hiệu quả hay tỷ lệ đạt được mục tiêu điều trị lipid giữa nhóm bệnh nhân cao tuổi và nhóm đối tượng tổng quát.

Trẻ em: Các nghiên cứu về dược động học chưa được tiến hành ở các bệnh nhân nhi khoa.

Giới tính: Nồng độ atorvastatin trong huyết tương ở phụ nữ khác (cao hơn xấp xỉ 20% đối với C_max và thấp hơn 10% đối với AUC) so với ở nam giới. Tuy nhiên, không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng nào về tác động trên lipid giữa nam và nữ.

Suy thận: Bệnh thận không có ảnh hưởng trên nồng độ trong huyết tương hay tác động trên lipid của atorvastàtin. Do đó, không cần thiết phải điều chỉnh liều ở các bệnh nhân suy thận.

Suy gan: Nồng độ trong huyết tương của atorvastatin bị tăng đáng kể (xấp xỉ 16 lần đối với C_max và 11 lần đối với AUC) ở các bệnh nhân có bệnh gan mãn tính do uống rượu (Childs-Pugh loại B).

Tính đa hình của SLOC1B1: Việc hấp thu ở gan của tất cả các chất ức chế HMG-CoA reductase bao gồm atorvastatin liên quan đến chất vận chuyển OATP1B1 (organic anion transporting polypeptid 1B1 - polypeptid 1B1 vận chuyển anion hữu cơ), ở những bệnh nhân có đa hình SLC01B1 có nguy cơ gia tăng thời gian và nồng độ tiếp xúc atorvastatin, có thể dẫn đến tăng nguy cơ tiêu cơ vân.

Tính đa hình của OATP1B1 (SLC01B1 c.521CC) mã hóa gen liên quan đến việc tăng hơn 2,4 lần (AUC) thời gian và nồng độ tiếp xúc atorvastatin so với các cá nhân không có biến thể kiểu gen này (c.521TT). Sự suy giảm hấp thu atorvastatin ở gan có tính di truyền cũng có thể xảy ra ở những bệnh nhân này. Những ảnh hưởng có thể có đến hiệu quả thì chưa được biết.

Đặc điểm

Dạng bào chế: Viên nén dài bao phim, màu trắng, hai mặt trơn, kích thước 6,5mm x 12,5mm.

Thông tin khác

Một số lưu ý đặc biệt về xử lý thuốc trước và sau khi sử dụng thuốc: Không có yêu cầu đặc biệt về xử lý thuốc sau khi sử dụng.