Trajenta Duo 2.5mg/1000mg trị đái tháo đường lọ 14 viên

Thành phần

1 viên nén bao phim chứa:

Thành phần hoạt chất:

Linagliptin 2,5mg và metformin hydrochloride 1000mg.

Thành phần tá dược:

L-Arginine, Maize starch, Copovidone, Silica, colloidal anhydrous, Magnesium stearate (E470b),
Hypromellose 2910, Propylene glycol, Titanium dioxide (E171), Talc, Iron oxide red (E172).

Công dụng (Chỉ định)

TRAJENTA DUO được chỉ định điều trị bổ sung cho chế độ ăn phù hợp và vận động nhằm cải thiện kiểm soát đường huyết ở những bệnh nhân trưởng thành đái tháo đường type 2 nên được điều trị đồng thời với linagliptin và metformin, bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết thích hợp với metformin đơn trị liệu hoặc bệnh nhân đang được kiểm soát đường huyết tốt khi điều trị đồng thời với linagliptin và metformin riêng rẽ.

TRAJENTA Duo được chỉ định phối hợp với một sulphonylurea (tức là phác đồ điều trị 3 thuốc) cùng với chế độ ăn phù hợp và vận động ở bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết tốt với liều metformin và một sulphonylurea ở mức tối đa có thể dung nạp được.

Cách dùng - Liều dùng

Liều khuyến cáo của Trajenta Duo

Liều khuyến cáo là 2,5/500mg, 2,5/850mg hoặc 2,5/1000mg hai lần mỗi ngày.

Nên lựa chọn liều dựa trên chế độ điều trị hiện tại, hiệu quả và độ dung nạp của thuốc trên từng bệnh nhân.

Liều hàng ngày tối đa được khuyến cáo của TRAJENTA DUO là 5mg linagliptin và 2000mg metformin.

Nên sử dụng TRAJENTA DUO cùng bữa ăn, với liều tăng từ từ để giảm tác dụng phụ trên đường tiêu hóa liên quan đến metformin.

Bệnh nhân gần đây không được điều trị bằng metformin

Với bệnh nhân gần đây không được điều trị bằng metformin, liều khởi đầu được khuyến cáo là 2,5mg linagliptin/500mg metformin hydrochloride 2 lần mỗi ngày.

Bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết tốt với liều tối đa metformin đơn trị liệu

Đối với những bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết tốt với metformin đơn trị liệu, liều khởi đầu thông thường của TRAJENTA DUO nên cung cấp linagliptin 2,5mg 2 lần mỗi ngày (tổng liều 5mg mỗi ngày) và metformin với liều đang sử dụng.

Bệnh nhân chuyển từ phối hợp linagliptin và metformin dạng riêng lẻ

Đối với những bệnh nhân chuyển từ phối hợp linagliptin và metformin dạng riêng lẻ sang dạng phối hợp cố định liều, nên bắt đầu TRAJENTA DUO ở mức liều linagliptin và metformin mà bệnh nhân đang sử dụng.

Bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết tốt với chế độ điều trị phối hợp hai thuốc bao gồm metformin và một sulphonylurea ở mức liều tối đa có thể dung nạp được.

Nên sử dụng liều TRAJENTA DUO chứa 2,5mg linagliptin 2 lần mỗi ngày (tổng liều hàng ngày 5mg) và một liều metformin ở mức tương tự liều bệnh nhân đang sử dụng. Khi phối hợp TRAJENTA DUO với một sulphonylurea, có thể cần dùng liều sulphonylurea thấp hơn do nguy cơ hạ đường huyết

(Xem phần Cảnh báo đặc biệt và thận trọng).

Tương ứng với các mức liều metformin khác nhau, TRAJENTA DUO có các hàm lượng bao gồm 2,5mg linagliptin cộng với 500mg metformin hydrochloride, 850mg metformin hydrochloride hoặc 1000mg metformin hydrochloride.

Liều khuyến cáo của metformin

Liều khởi đầu đối với bệnh nhân đang không sử dụng metformin là 500mg, một lần/ngày, dùng đường uống. Nếu bệnh nhân không gặp phản ứng có hại đường tiêu hóa và cần phải tăng liều thì có thể dùng thêm 500mg sau mỗi khoảng thời gian điều trị từ 1 đến 2 tuần. Liều dùng của metformin cần được cân nhắc điều chỉnh trên từng bệnh nhân cụ thể dựa trên hiệu quả và độ dung nạp của bệnh nhân và không vượt quá liều tối đa được khuyến cáo là 2000 mg/ngày.

Khuyến cáo sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy thận

Đánh giá chức năng thận trước khi khởi đầu điều trị với metformin và đánh giá định kỳ sau đó.

Chống chỉ định metformin trên bệnh nhân có eGFR dưới 30 mL/phút/1,73 m².

Không khuyến cáo khởi đầu điều trị với metformin ở bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng 30 - 45mL/phút/1,73 m².

Ở bệnh nhân đang sử dụng metformin và có eGFR giảm xuống dưới 45 mL/phút/1,73 m², đánh giá nguy cơ lợi ích khi tiếp tục điều trị.

Ngừng sử dụng metformin nếu bệnh nhân có eGFR giảm xuống dưới 30 ml/phút/1,73 m² [xem mục chống chỉ định, mục Cảnh báo và thận trọng].

Ngừng sử dụng metformin khi thực hiện xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh có sử dụng thuốc cản quang chứa iod.

Trên những bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng từ 30 - 60 ml/phút/1,73 m², trên những bệnh nhân có tiền sử bệnh lý về gan, nghiện rượu hoặc suy tim, hoặc trên những bệnh nhân sẽ sử dụng thuốc cản quang chứa iod qua đường động mạch, ngừng metformin trước hoặc tại thời điểm thực hiện xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh có sử dụng thuốc cản quang chứa iod. Đánh giá lại chỉ số eGFR sau khi chiếu chụp 48 giờ, sử. dụng lại metformin nếu chức năng thận ổn định [xem mục cảnh báo và thận trọng].

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

Bệnh nhân đã có tiền sử quá mẫn với metformin/ linagliptin hay với bất kỳ tá dược nào của thuốc.

Bệnh nhân toan chuyển hóa cấp tính hoặc mãn tính, bao gồm cả nhiễm toan ceton do tiểu đường.

Tiền hôn mê đái tháo đường.

Các tình trạng cấp tính có nguy cơ ảnh hưởng đến chức năng thận như: mất nước, nhiễm khuẩn nặng, sốc, sử dụng các thuốc cản quang iod đường tĩnh mạch (xem phần Cảnh báo đặc biệt và thận trọng).

Bệnh có thể gây thiếu oxy ở mô (đặc biệt các bệnh cấp tính hoặc tình trạng xấu đi của bệnh mạn tính) như: suy tim mất bù, suy hô hấp, nhồi máu cơ tim gần đây, sốc.

Suy gan

TRAJENTA DUO chống chỉ định trên bệnh nhân suy gan do thuốc có chứa thành phần metformin, (xem phần Chống chỉ định)

Người cao tuổi

Do metformin thải trừ qua thận và bệnh nhân cao tuổi có xu hướng suy giảm chức năng thận, vì vậy,nên theo dõi chức năng thận thường xuyên ở những bệnh nhân cao tuổi điều trị với TRAJENTA DUO (xem phần Cảnh báo đặc biệt và thận trọng).

Trẻ em và thanh thiếu niên

Không khuyến cáo sử dụng TRAJENTA DUO cho trẻ dưới 18 tuổi do thiếu dữ liệu về hiệu quả và tính an toàn của thuốc.

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

Cảnh báo chung

Không nên sử dụng TRAJENTA DUO cho bệnh nhân đái tháo đường typ 1 hoặc bệnh nhân đái tháo đường nhiễm toan xê tôn.

Sử dụng với các thuốc đã biết gây ha đường huyết

Linagliptin

Các thuốc kích thích tiết insulin và insulin được biết gây hạ đường huyết. Trong một nghiên cứu lâm sàng, việc sử dụng linagliptin kết hợp với một thuốc kích thích tiết insulin (ví dụ sulfonylurea) đi cùng với tỷ lệ hạ đường huyết cao hơn nhóm giả dược. Tỷ lệ hạ đường huyết cao hơn khi sử dụng linagliptin kết hợp với insulin ở những bệnh nhân suy thận nặng. Do vậy, để giảm nguy cơ hạ đường huyết khi sử dụng kết hợp với TRAJENTA DUO, có thể yêu cầu dùng một liều thấp hơn thuốc kích thích tiết insulin hoặc insulin.

Metformin

Hạ đường huyết không xuất hiện ở những bệnh nhân dùng metformin đơn trị khi sử dụng ở những trường hợp thông thường, nhưng có thể xuất hiện khi lượng calo đưa vào chưa đủ, khi tập thể dục quá sức mà không được bù đắp đầy đủ lượng calo, hoặc khi sử dụng đồng thời với các thuốc hạ đường huyết khác (ví dụ su và insulin) hoặc ethanol. Bệnh nhân cao tuổi, suy nhược, hoặc suy dinh dưỡng, và những bệnh nhân suy tuyến yên hoặc thượng thận hoặc ngộ độc rượu đặc biệt nhạy cảm với ảnh hưởng hạ đường huyết. Hạ đường huyết có thể khó nhận biết được ở người cao tuổi, và ở bệnh nhân đang dùng các thuốc ức chế p-adrenergic.

Nhiễm toan lactic

Quá trình giám sát hậu mãi đã ghi nhận những ca nhiễm toan lactic liên quan đến metformin, bao gồm cả trường hợp tử vong, giảm thân nhiệt, tụt huyết áp, loạn nhịp chậm kéo dài. Khởi phát của tình trạng nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin thường không dễ phát hiện, kèm theo các triệu chứng không điển hình như khó chịu, đau cơ, suy hô hấp, lơ mơ và đau bụng. Nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin được đặc trưng bằng nồng độ lactat tăng lên trong máu (> 5mmol/L), giảm pH máu, khoảng trống anion (không có bằng chứng của keto niệu hoặc keto máu), tăng tỷ lệ lactat/pyruvat và nồng độ metformin huyết tương nói chung tăng > 5 pg/mL. Yếu tố nguy cơ của nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin bao gồm suy thận, sử dụng đồng thời với một số thuốc nhất định (ví dụ các chất ức chế carbonic anhydrase như topiramate), từ 65 tuổi trở lên, có thực hiện chiếu chụp sử dụng thuốc cản quang, phẫu thuật và thực hiện các thủ thuật khác, tình trạng giảm oxy hít vào (ví dụ suy tim sung huyết cấp), uống nhiều rượu và suy gan.

Các biện pháp giảm thiểu nguy cơ và xử trí nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao được trình bày chi tiết trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc (mục Liều dùng và cách dùng, Chống chỉ định, Cảnh báo và thận trọng, Tương tác thuốc và sử dụng thuốc trên những đối tượng đặc biệt).

Nếu nghi ngờ có toan lactic liên quan đến metformin, nên ngừng sử dụng metformin, nhanh chóng đưa bệnh nhân đến bệnh viện và tiến hành các biện pháp xử trí. ở những bệnh nhân đã điều trị với metformin, đã được chẩn đoán toan lactic hoặc nghi ngờ có khả năng cao bị toan lactic, khuyến cáo nhanh chóng lọc máu để điều chỉnh tình trạng nhiễm toan và loại bỏ phần metformin đã bị tích lũy (metformin hydroclorid có thể thẩm tách được với độ thanh thải 170 ml/phút trong điều kiện huyết động lực tốt). Lọc máu có thể làm đảo ngược triệu chứng và hồi phục.

Hướng dẫn cho bệnh nhân và người nhà về các triệu chứng của toan lactic và nếu những triệu chứng này xảy ra, cần ngừng Trajenta Duo và báo cáo những triệu chứng này cho bác sĩ.

Đối với mỗi yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic liên quan đến metformin, những khuyến cáo nhằm giúp giảm thiểu nguy cơ và xử trí tình trạng toan lactic liên quan đến metformin, cụ thể như sau:

Suy thận: Những ca nhiễm toan lactic liên quan đến metformin trong quá trình giám sát thuốc hậu mãi xảy ra chủ yếu trên những bệnh nhân bị suy thận nặng. Nguy cơ tích lũy metformin và nhiễm toan lactic liên quan đến metformin tăng lên theo mức độ nghiêm trọng của suy thận bởi metformin được thải trừ chủ yếu qua thận. Khuyến cáo lâm sàng dựa trên chức năng thận của bệnh nhân bao gồm [xem mục Liều dùng và cách dùng, Dược lý lâm sàng]:

- Trước khi khởi đầu điều trị với metformin cần ước tính mức độ lọc cầu thận (eGFR) của bệnh nhân.

- Chống chỉ định metformin trên bệnh nhân có eGFR dưới 30 mL/phút/1,73 m² [ xem mục chống chỉ định].

- Không khuyến cáo khởi đầu điều trị với metformin ở bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng 30 - 45 mL/phút/1,73 m².

- Thu thập dữ liệu về eGFR ít nhất 1 lần/năm ở tất cả các bệnh nhân sử dụng metformin.

- Ở bệnh nhân có khả năng tăng nguy cơ suy thận (ví dụ như người cao tuổi) chức năng thận nên được đánh giá thường xuyên hơn.

- Ở bệnh nhân đang sử dụng metformin và có eGFR giảm xuống dưới 45 mL/phút /1,73 m², đánh giá nguy cơ lợi ích của việc tiếp tục phác đồ.

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Tính an toàn của linagliptin 2,5mg 02 lần mỗi ngày (hoặc liều tương đương sinh học với 5mg 01 lần mỗi ngày) phối hợp với metformin được đánh giá trên 6800 bệnh nhân đái tháo đường typ2. Trong các nghiên cứu có đối chứng với giả dược, hơn 1800 bệnh nhân được điều trị với liều 2,5mg linagliptin 02 lần mỗi ngày (hoặc tương đương sinh học 5mg linagliptin 01 lần mỗi ngày) phối hợp với metformin trong > 12/24 tuần.

Trong phân tích gộp các thử nghiệm có đối chứng giả dược, tỷ lệ toàn bộ các biến cố bất lợi trên bệnh nhân dùng giả dược và metformin tương tự như tỷ lệ ở nhóm linagliptin 2,5mg và metformin (54,3% và 49,0%).

Tỷ lệ ngừng sử dụng thuốc do biến cố bất lợi ở nhóm dùng phối hợp giả dược với metformin tương tự với nhóm điều trị phối hợp linagliptin và metformin (3,8% và 2,9%).

Do ảnh hưởng của điều trị có sẵn ban đầu trên các biến cố bất lợi (ví dụ hạ đường huyết), các biến cố bất lợi được phân tích và trình bày dựa trên chế độ điều trị tương ứng, bổ sung vào điều trị metformin và bổ sung vào điều trị metformin phối hợp sulphonylurea.

Các nghiên cứu có đối chứng giả dược bao gồm 7 nghiên cứu trong đó linagliptin được thêm vào điều trị metformin và 1 nghiên cứu trong đó linagliptin được thêm vào điều trị metformin + sulphonylurea.

Bảng 1: Các phản ứng bất lợi được báo cáo ở bệnh nhân dùng phối hợp linagliptin +metformin (phân tích gộp các nghiên cứu đối chứng giả dược).

Thông tin bổ sung về từng thành phần riêng lẻ.

Các tác dụng ngoại ý được báo cáo trước đây với từng thành phần riêng lẻ của thuốc có thể là tác dụng ngoại ý tiềm tàng của TRAJENTA DUO ngay cả khi không được quan sát trong các thử nghiệm lâm sàng với chế phẩm này.

Tất cả các tác dụng ngoại ý được báo cáo ở bệnh nhân sử dụng linagliptin đơn trị liệu đã được ghi nhận với TRAJENTA DUO và bao gồm các phản ứng bất lợi được liệt kê trong bảng 1 trên đây.

Các phản ứng bất lợi của metformin đến nay chưa được ghi nhận được nêu trong bảng 2 dưới đây.

Bảng 2: Các phản ứng bất lợi được báo cáo ở bệnh nhân sử dụng metformin đơn trị liệu

​¹ Điều trị dài ngày với metformin liên quan đến giảm hấp thu vitamin B12, điều này có thể dẫn đến thiếu hụt vitamin B12 có ý nghĩa lâm sàng trong trường hợp hiếm gặp (ví dụ thiếu máu hồng cầu to).

² Các rối loạn đường tiêu hóa như đau bụng (xem bảng 2) và buồn nôn, nôn, tiêu chảy, giảm cảm giác thèm ăn (xem bảng 1) xảy ra thường xuyên nhất trong giai đoạn khởi trị và tự hồi phục trong hầu hết các trường hợp. Để phòng ngừa các rối loạn này, nên sử dụng metformin hydrochloride 2 lần mỗi ngày trong hoặc sau bữa ăn nếu dùng đơn trị liệu.

Các phản ứng bất lợi được báo cáo thêm khi linagliptin và metformin được phối hợp với insulin.

Khi phối hợp linagliptin và metformin với insulin, đã xác định có thêm phản ứng bất lợi là táo bón.

Các tác dụng ngoại ý xác định từ báo cáo hậu mãi.

Các tác dụng ngoại ý sau đã được báo cáo từ kinh nghiệm hậu mãi khi dùng linagliptin:

Thông báo ngay cho bác sỹ hoặc dược sỹ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc.

Tương tác với các thuốc khác

Phối hợp đa liều linagliptin (10mg 01 lần mỗi ngày) và metformin (850mg 2 lần mỗi ngày) trên người tình nguyện khỏe mạnh không ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của linagliptin lẫn metformin.

Các nghiên cứu về tương tác dược động học của TRAJENTA DUO chưa được tiến hành; tuy nhiên, những nghiên cứu loại này đã được tiến hành với các hoạt chất riêng lẻ của TRAJENTA DUO là linagliptin và metformin.

Linagliptin

Đánh giá tương tác thuốc in vitro:

Linagliptin là một chất ức chế dựa trên cơ chế từ-yếu đến trung bình và ức chế cạnh tranh yếu

đối với CYP isoenzyme CYP3A4,nhưng không ức chế các enzym CYP khác. Thuốc không phải là chất gây cảm ứng với các CYP isozymes.

Linagliptin là một cơ chất P-glycoprotein và ức chế sự vận chuyển digoxin qua trung gian P-glycoprotein với hoạt lực thấp. Dựa trên các kết quả này và các nghiên cứu về tương tác thuốc in vivo, linagliptin được xem là ít có khả năng gây ra tương tác với các cơ chất P-gp khác.

Đánh giá tương tác thuốc in vivo:

Dữ liệu lâm sàng trình bày dưới đây cho thấy nguy cơ tương tác có ý nghĩa lâm sàng do sử dụng các thuốc đồng thời là thấp. Không ghi nhận được tương tác đáng kể trên lâm sàng đòi hỏi phải hiệu chỉnh liều.

Linagliptin không có ảnh hưởng lâm sàng liên quan đến dược động học của metformin,glibenclamide, simvastatin, pioglitazone, warfarin, digoxin hay các thuốc tránh thai đường uống, điều này cung cấp bằng chứng in vivo cho thấy xu hướng ít gây tương tác thuốc với các cơ chất của CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glycoprotein và chất vận chuyển cation hữu cơ (organic cation transporter - OCT).

Metformin: ở người tình nguyện khỏe mạnh, sử dụng đồng thời liều metformin 850mg ba lần một ngày với một liều trên ngưỡng điều trị là 10 mg linagliptin một lần hàng ngày không làm thay đổi có ý nghĩa lâm sàng dược động học của linagliptin hoặc metformin. Do đó, linagliptin không phải là một chất ức chế vận chuyển qua trung gian OCT.

Sulphonylureas: Dược động học ở trạng thái ổn định khi dùng liều 5mg linagliptin không bị thay đổi khi dùng cùng với một liều đơn 1,75mg glibenclamide (glyburide) và nhiều liều linagliptin 5mg đường uống. Tuy nhiên, có giảm 14% ở cả hai giá trị AUC và Cmax của glibenclamide không đáng kể về mặt lâm sàng. Do glibenclamide được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C9, những dữ liệu này cũng hỗ trợ cho thấy linagliptin không phải là một chất ức chế CYP2C9. Các tương tác có ý nghĩa lâm sàng khó có thể xảy ra với các sulphonylurea khác (ví dụ glipizide, tolbutamide và glimepiride) được thải trừ chủ yếu bởi CYP2C9 tương tự như glibenclamide.

Các thiazolidinedione: Sử dụng đồng thời nhiều liều hàng ngày 10 mg linagliptin (trên ngưỡng điều trị) với nhiều liều hàng ngày 45 mg pioglitazone - một cơ chất của CYP2C8 và CYP3A4 không có ảnh hưởng lâm sàng lên dược động học của cả linagliptin và pioglitazone hay các chất chuyển hóa có hoạt tính của pioglitazone, điều này cho thấy linagliptin không phải là chất ức chế chuyển hóa qua trung gian qua CYP2C8 in vivo và ủng hộ cho kết luận rằng sự ức chế CYP3A4 in vivo của linagliptin là không đáng kể.

Ritonavir. Một nghiên cứu đã được tiến hành để đánh giá ảnh hưởng của ritonavir, một chất ức chế mạnh P-glycoprotein và CYP3A4, lên dược động học của linagliptin. Việc sử dụng đồng thời một liều đơn đường uống 5mg linagliptin và đa liều đường uống 200mg ritonavir làm tăng AUC và Cmax của linagliptin lần lượt khoảng 2 và 3 lần. Sự mô phỏng về nồng độ linagliptin trong huyết tương ở trạng thái ổn định khi có và không CO ritonavir cho thấy sự tăng nồng độ thuốc không đi kèm với tăng tích lũy. Những thay đổi dược động học của linagliptin không được cho là có ý nghĩa lâm sàng. Vì vậy, tương tác có ý nghĩa lâm sàng được cho là khó có thể xảy ra với các chất ức chế P-glycoprotein/CYP3A4 và không cần phải hiệu chỉnh liều.

Rifampicin: Một nghiên cứu đã được tiến hành để đánh giá ảnh hưởng của rifampicin, một chất cảm ứng mạnh P-glycoprotein và CYP3A4, lên dược động học của linagliptin khi dùng ở liều 5mg. Dùng đồng thời đa liều linagliptin với rifampicin dẫn đến giảm lần lượt 39,6% và 43,8% AUC và Cmax ở trạng thái ổn định của linagliptin và giảm khoảng 30% sự ức chế DPP-4 ở nồng độ đáy. Vì vậy, phối hợp linagliptin và các chất cảm ứng P-gp mạnh được cho là có hiệu quả lâm sàng mặc dù hiệu quả đầy đủ có thể không đạt được.

Digoxin: Sử dụng đồng thời đa liều hàng ngày 5mg linagliptin với đa liều 0,25mg digoxin ở người tình nguyện khỏe mạnh không có ảnh hưởng đến dược động học của digoxin. Vì vậy, trên in vivo, linagliptin không phải là chất ức chế vận chuyển qua trung gian P-glycoprotein.

Warfarin: Dùng đa liều hàng ngày 5mg linagliptin không làm thay đổi dược động học của đồng phân S(-) hoặc R(+) warfarin, một cơ chất CYP2C9, điều này cho thấy linagliptin không phải chất ức chế CYP2C9.

Simvastatin: Trên người tình nguyện khỏe mạnh, dùng đa liều hàng ngày 10 mg linagliptin (trên ngưỡng điều trị) có ảnh hưởng tối thiểu đến dược động học ở trạng thái ổn định của simvastatin, một cơ chất CYP3A4 nhạy cảm. Sau khi dùng đồng thời 10mg linagliptin với 40 mg simvastatin mỗi ngày trong 6 ngày, AUC huyết tương của simvastatin tăng 34% và Cmax trong huyết tương tăng 10%. Vì vậy, linagliptin được coi là chất ức chế yếu sự chuyển hóa qua trung gian CYP3A4 và không cần thiết phải hiệu chỉnh liều của cơ chất chuyển hóa bởi CYP3A4 khi sử dụng đồng thời.

Thuốc tránh thai đường uống: Sử dụng đồng thời với 5mg linagliptin không làm thay đổi dược động học ở trạng thái ổn định của levonorgestrel hoặc ethinylestradiol.

Sinh khả dụng tuyệt đối của linagliptin khoảng 30%. Do việc sử dụng đồng thời linagliptin trong bữa ăn giàu chất béo không gây ra ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đối với dược động học, linagliptin có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Metformin

Nguy cơ nhiễm toan acid lactic gia tăng ở bệnh nhân ngộ độc rượu cấp tính (đặc biệt trong trường hợp nhịn ăn, suy dinh dưỡng hoặc suy gan) do hoạt chất metformin của TRAJENTA DUO (xem phần Cảnh báo đặc biệt và thận trọng). Nên tránh uống rượu và các thuốc chứa chất cồn.

Các thuốc gốc cation được thải trừ chủ yếu qua ống thận (ví dụ: cimetidin) có thể tương tác với metformin do cạnh tranh để được hệ thống vận chuyển tại ống thận. Một nghiên cứu được tiên hành trên 7 người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy cimetidin liều 400mg 2 lần mỗi ngày làm tăng nồng độ toàn thân của metformin (AUC) thêm 50% và Cmax 81%. Vì vậy, nên cân nhắc theo dõi đường huyết chặt chẽ, hiệu chỉnh liều trong khoảng liều khuyến cáo và thay đổi điều trị đái tháo đường khi dùng đồng thời với các thuốc cation thải trừ qua ống thận.

Các thuốc ức chế Carbonic anhydrase

Topiramate hoặc các thuốc ức chế carbonic anhydrase khác (ví dụ zonisamide, acetazolamide hoặc dichlorphenamide) thường xuyên gây giảm bicarbonate huyết thanh và gây toan chuyển hóa tăng clo huyết, không thay đổi khoảng trống anion. Sử dụng đồng thời các thuốc này có thể có thể gây toan chuyển hoá. Nên thận trọng dùng những thuốc này ở bệnh nhân điều trị với TRAJENTA DUO do có thể tăng nguy cơ nhiễm toan acid lactic.

Tiêm thuốc cản quang vào nội mạch ở những bệnh nhân đang điều trị metformin có thể dẫn tới suy giảm cấp tính chức năng thận và gây ra toan lactic. Ngừng sử dụng metformin trước hoặc tại thời điểm thực hiện chiếu chụp có sử dụng thuốc cản quang có chứa iod ở những bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng 30 - 60 mL/phút /1,73 m², những bệnh nhân có tiền sử suy gan, nghiện rượu, suy tim hoặc những bệnh nhân sẽ sử dụng thuốc cản quang chứa iod theo đường động mạch. Đánh giá lại eGFR 48h sau khi chiếu chụp và sử dụng lại metformin nếu chức năng thận ổn định.

Quá liều

Triệu chứng

Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng tiến hành trên người tình nguyện khỏe mạnh, liều đơn lên tới 600mg linagliptin (tương đương với 120 lần liều khuyến cáo) được dung nạp tốt.

Chưa có kinh nghiệm sử dụng liều cao hơn 600mg ở người.

Tình trạng hạ đường huyết không xảy ra với metformin hydrochloride liều lên tới 85 g mặc dù có xảy ra tình trạng nhiễm toan acid lactic. Liều cao metformin hydrochloride hoặc các yếu tố nguy cơ đi kèm có thể dẫn đến trình trạng nhiễm toan acid lactic. Nhiễm toan acid lactic là một cấp cứu nội khoa và phải được điều trị tại bệnh viện.

Điều trị

Trong trường hợp quá liều, nên tiến hành các biện pháp điều trị hỗ trợ thông thường, ví dụ: loại bỏ thuốc chưa được hấp thu khỏi đường tiêu hóa, theo dõi lâm sàng và tiến hành các biện pháp điều trị cần thiết. Biện pháp hiệu quả nhất để loại bỏ lactate và metformin hydrochloride là lọc thận.

Thai kỳ và cho con bú

Thai kỳ

Chưa có nghiên cứu phù hợp và đối chứng chặt chẽ được tiến hành trên phụ nữ có thai sử dụng TRAJENTA DUO hay các hoạt chất riêng lẻ của nó. Các nghiên cứu phi lâm sàng về sinh sản tiến hành trên chuột sử dụng thuốc kết hợp TRAJENTA DUO không cho thấy tác dụng gây quái thai của việc dùng đồng thời linagliptin và metformin.

Các dữ liệu về sử dụng linagliptin trên phụ nữ có thai còn hạn chế. Các nghiên cứu phi lâm sàng không cho thấy tác dụng gây hại trực tiếp hay gián tiếp trên phương diện độc tính sinh sản.

Các dữ liệu về sử dụng metformin trên phụ nữ có thai còn hạn chế. Metformin không gây quái thai ở chuột với mức liều 200 mg/kg/ngày - gấp 4 lần liều sử dụng trên người. Tác dụng gây quái thai đã được ghi nhận trên chuột với metformin liều cao hơn (500 và 1000 mg/kg/ngày - gấp 11 và 23 lần liều sử dụng trên người).

Để thận trọng, tốt hơn nên tránh sử dụng TRAJENTA DUO trong thai kỳ.

Khi bệnh nhân có kế hoạch mang thai và trong thời gian mang thai, không nên điều trị đái tháo đường bằng TRAJENTA DUO mà nên sử dụng insulin nhằm duy trì mức đường huyết càng gần bình thường càng tốt để làm giảm nguy cơ dị dạng thai liên quan đến bất thường nồng độ đường huyết.

Cho con bú

Chưa có các nghiên cứu trên động vật trong giai đoạn tiết sữa sử dụng phối hợp metformin và linagliptin. Các nghiên cứu phi lâm sàng tiến hành trên từng hoạt chất riêng lẻ cho thấy cả metformin và linagliptin đều bài tiết vào sữa chuột cho con bú. ở người, metformin có bài tiết vào sữa mẹ. Hiện vẫn chưa rõ linagliptin có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Không nên sử dụng TRAJENTA DUO ở phụ nữ đang cho con bú.

Khả năng sinh sản

Chưa có nghiên cứu về ảnh hưởng của TRAJENTA DUO trên khả năng sinh sản của người được tiến hành. Không quan sát thấy tác dụng bất lợi nào của linagliptin lên khả năng sinh sản trong các nghiên cứu phi lâm sàng sử dụng tới liều cao nhất 240 mg/kg/ngày(> 900 lần liều sử dụng trên người).

Bảo quản

Không bảo quản quá 30°C.

Bảo quản nguyên trong bao bì để tránh ẩm.

Hạn dùng

2 năm kể từ ngày sản xuất.

Dược lực học

Phân nhóm điều trị: Phối hợp các thuốc hạ đường huyết đường uống, mã ATC: A10BD11.

Linagliptin là một chất ức chế enzyme DPP-4 (Dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5), là enzyme tham gia vào quá trình bất hoạt hormone incretin GLP-1 và GIP (peptide-1 giống glucagon, polypeptide kích thích insulin phụ thuộc glucose). Các hormone này bị giáng hóa nhanh chóng bởi enzyme DPP 4. Cả hai hormon incretin đều liên quan đến sự điều tiết sinh lý cho cân bằng glucose. Incretin được bài tiết ở một nồng độ thấp trong suốt ngày và nồng độ này tăng lên ngay lập tức sau khi ăn. GLP-1 và GIP làm tăng sinh tổng hợp insulin và bài tiết glucagon từ tế bào beta ở tụy khi đường huyết ở mức bình thường và tăng. Hơn nữa, GLP-1 cũng làm giảm bài tiết glucagon từ các tế bào alpha ở tụy, dẫn đến làm giảm bài tiết đường ở gan. Linagliptin gắn kết rất hiệu quả với DPP-4 và có thể tách rời được nhờ đó làm tăng ổn định và kéo dài nồng độ incretin hoạt tính. Linagliptin làm tăng bài tiết insulin phụ thuộc glucose và làm giảm bài tiết glucagon do đó nhìn chung cải thiện cân bằng glucose. Linagliptin gắn kết một cách chọn lọc với DPP4 và có tính chọn lọc >10000 lần so với hoạt tính DPP-8 hoặc DPP-9 trên in vitro.

Metformin hydrochloride là một biguanide có tác dụng chống tăng đường huyết, làm giảm cả nồng độ đường trong huyết tương ở mức cơ bản cũng như sau bữa ăn Thuốc không kích thích tiết insulin vì vậy không gây hạ đường huyết.

Metformin hydrochloride có thể hoạt động thông qua 3 cơ chế:

(1) Làm giảm sản xuất glucose ở gan do ức chế tổng hợp glucose và ly giải glycogen.

(2) Ở cơ, nhờ làm tăng tính nhạy cảm với insulin nên cải thiện sự hấp thu và sử dụng glucose ngoại vi.

(3) Và làm chậm hấp thu glucose ở ruột.

Metformin hydrochloride kích thích tổng hợp glycogen nội bào do tác động đến glycogen synthase.

Metformin hydrochloride làm tăng khả năng vận chuyển của tất cả các chất vận chuyển glucose qua màng tế bào (GLUT) được biết cho đến nay.

Ở người, metformin hydrochloride còn có tác dụng thuận lợi trong chuyển hóa lipid, độc lập với tác dụng trên đường huyết. Tác dụng này được ghi nhận ở liều điều trị trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng với thời gian nghiên cứu trung bình và dài: metformin hydrochloride làm giảm cholesterol toàn phần, LDL cholesterol và triglyceride.

Các thử nghiệm lâm sàng

Linagliptin bổ sung vào điều trị metformin

Hiệu quả và tính an toàn của linagliptin kết hợp với metformin trên bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết với metformin đơn trị liệu đã được đánh giá trong một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược kéo dài 24 tuần. Linagliptin phối hợp với metformin cải thiện đáng kể HbA1c (thay đổi -0,64% so với giả dược) từ giá trị trung bình ban đầu HbA1c là 8%.

Linagliptin cũng cho thấy cải thiện đáng kể lượng đường trong huyết tương lúc đói (FPG) với mức giảm 21,1 mg/dL (1,2 mmol/L) và lượng đường 2 giờ sau ăn (PPG) giảm 67,1 mg/dL (3,7 mmol/L) so với giả dược và tỷ lệ bệnh nhân đạt được HbA1c mục tiêu < 7,0% cao hơn (28,3% ở nhóm linagliptin so với 11,4% ở nhóm giả dược). Tỷ lệ hạ đường huyết ghi nhận được ở bệnh nhân điều trị với linagliptin là tương tự với giả dược. Khối lượng cơ thể không khác biệt đáng kể giữa các nhóm.

Trong một nghiên cứu thiết kế giai thừa có đối chứng giả dược, kéo dài 24 tuần đánh giá về điều trị khởi đầu, linagliptin 2,5mg 2 lần mỗi ngày phối hợp với metformin (500 mg hoặc 1000mg 2 lần mỗi ngày) cải thiện đáng kể các thông số liên quan đến đường huyết so với đơn trị liệu với kết quả được tóm tắt trong bảng 3 (HbA1c ban đầu trung bình là 8,65%).

Bảng 4: Các thông số đường huyết trong lần khám cuối cùng (Nghiên cứu 24 tuần) của bệnh nhân đái tháo đường typ 2 chưa được kiểm soát đường huyết tốt với chế độ ăn và vận động sử dụng linagliptin và metformin đơn thuần hoặc phối hợp

*Tổng liều hàng ngày của linagliptin tương đương với 5mg.

Mức giảm HbA1c trung bình so với giá trị ban đầu nhìn chung lớn hơn ở những bệnh nhân có giá trị HbA1c ban đầu cao hơn. Ảnh hưởng tới lipid huyết tương nhìn chung là không có. Giảm cân khi kết hợp linagliptin và metformin tương tự như khi dùng metformin đơn trị liệu hoặc giả dược; không có thay đổi so với lúc bắt đầu điều trị ở những bệnh nhân chỉ dùng linagliptin.

Tỷ lệ hạ đường huyết là tương tự giữa các nhóm điều trị (giả dược 1,4%, linagliptin 5mg 0%, metformin 2,1%, và linagliptin 2,5mg với metformin hai lần mỗi ngày 1,4%).

Ngoài ra, nghiên cứu này bao gồm bệnh nhân (n = 66) bị tăng đường huyết nặng hơn (HbA1c tại thời điểm lúc bắt đầu điều trị >/= 11%) và được điều trị nhãn mở 2 lần mỗi ngày với linagliptin 2,5mg và metformin 1000mg. ở nhóm bệnh nhân này, giá trị HbA1c trung bình tại thời điểm ban đầu là 11,8% và FPG trung bình là 261,8 mg/dL (14,5 mmol/L). Mức giảm HbA1c trung bình so với ban đầu là 3,74% (n = 48) và 81,2 mg/dL (4,5 mmol/L) đối với FPG (n = 41) được quan sát ở những bệnh nhân hoàn tất thử nghiệm lâm sàng kéo dài 24 tuần mà không có điều trị cứu nguy. Trong phân tích LOCF bao gồm tất cả bệnh nhân có xác định tiêu chí đánh giá chính (n = 65) ở lần theo dõi cuối cùng mà không điều trị cứu nguy, thay đổi so với ban đầu là giảm 3,19% đối với HbA1c giảm 73,6% mg/dL (4,1 mmol/L) đối với FPG.

Hiệu quả và tính an toàn của linagliptin 2,5mg hai lần mỗi ngày so với 5 mg một lần mỗi ngày khi dùng phối hợp với metformin ở những bệnh nhân không được kiểm soát đường huyết tốt với metformin đơn trị liệu được đánh giá trong một nghiên cứu mù đôi, đối chứng giả dược kéo dài 12 tuần. Linagliptin (2,5mg hai lần mỗi ngày và 5 mg một lần mỗi ngày) bổ sung vào điều trị với metformin cải thiện đáng kể các thông số đường huyết so với giả dược. Linagliptin 5mg một lần mỗi ngày và 2,5mg hai lần mỗi ngày giảm HbA1c đáng kể ở mức độ tương đương so với giả dược (KTC: -0,17; 0,19), giảm 0,80% (so với ban đầu 7,98%), và 0,74 % (so với ban đầu 7,96%).

Tỷ lệ hạ đường huyết ghi nhận được ở bệnh nhân điều trị với linagliptin là tương đương so với giả dược (2,2% với linagliptin 2,5mg 2 lần mỗi ngày, 0,9% với linagliptin 5mg 1 lần mỗi ngày và 2,3% với giả dược). Khối lượng cơ thể không khác biệt đáng kể giữa các nhóm.

Linagliptin bổ sung vào điều trị kết hợp metformin và sulfonylurea

Một nghiên cứu có đối chứng giả dược kéo dài 24 tuần được tiến hành nhằm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của linagliptin 5 mg so với giả dược, trên những bệnh nhân chưa được kiểm soát tốt với metformin kết hợp sulphonylurea. Linagliptin giúp cải thiện đáng kể chỉ số HbA1c (giảm 0,62% so với giả dược) từ giá trị HbA1c trung bình ban đầu là 8,14%.

Linagliptin cũng cho thấy cải thiện đáng kể tỷ lệ bệnh nhân đạt được HbA1c mục tiêu < 7,0% (31,2% ở nhóm linagliptin so với 9,2% ở nhóm giả dược) và glucose trong huyết tương lúc đói (FPG) với mức giảm 12,7 mg/dL (0,7 mmol/L) so với giả dược. Khối lượng cơ thể không khác biệt đáng kể giữa các nhóm điều trị.

Linagliptin kết hợp với metformin và insulin

Một nghiên cứu có đối chứng với giả dược, kéo dài 24 tuần được tiến hành đánh giá tính an toàn và hiệu quả của linagliptin (5 mg một lần mỗi ngày) bổ sung vào điều trị với insulin có hoặc không có metformin. Có 83% bệnh nhân đã đang dùng metformin kết hợp với insulin trong nghiên cứu này. Linagliptin kết hợp với metformin cùng với insulin cho thấy cải thiện đáng kể HbA1c ở phân nhóm này với hiệu chỉnh trung bình so với giá trị ban đầu giảm 0,68% (Cl: -0,78 ; -0,57) (giá trị trung bình ban đầu HbA1c là 8,28%) so với giả dược khi kết hợp với metformin cùng với insulin.

Không có sự thay đổi có ý nghĩa về trọng lượng cơ thể so với ban đầu ở cả 2 nhóm.

Dữ liệu 24 tháng cho Linagliptin bổ sung vào chế độ điều trị với metformin so sánh với glimepiride Trong một nghiên cứu so sánh tính an toàn và hiệu quả của việc bổ sung thêm linagliptin 5mg hoặc glimepiride (một thuốc sulphonylurea) ở những bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết tốt với metformin đơn trị liệu, linagliptin tương tự như glimepiride trong việc làm giảm HbA1c, với khác biệt điều trị trung bình HbA1c từ ban đầu tới tuần thứ 104 đối với linagliptin so với glimepiride là +0,20%.

Trong nghiên cứu này, tỷ số tiền insulin trên insulin, biểu thị cho tính hiệu quả của quá trình tổng hợp và giải phóng insulin, cho thấy cải thiện đáng kể có ý nghĩa thống kê khi dùng linagliptin so với điều trị bằng glimepiride. Tỷ lệ hạ đường huyết ở nhóm bệnh nhân dùng linagliptin (7,5%) thấp hơn một cách đáng kể so với nhóm dùng glimepiride (36,1%).

Những bệnh nhân điều trị với linagliptin giảm trung bình đáng kể cân nặng so với ban đầu, trong khi những bệnh nhân dùng glimepiride tăng cân đáng kể (-1,39 so với +1,29 kg).

Linagliptin bổ sung vào điều trị ở những bệnh nhân cao tuổi ĐTĐ typ 2 (tuổi > 70)

Tính hiệu quả và an toàn của linagliptin ở bệnh nhân cao tuổi ĐTĐ typ 2 (tuổi > 70) đã được đánh giá trong một nghiên cứu mù đôi so với giả dược kéo dài 24 tuần. Lúc được đưa vào nghiên cứu, bệnh nhân đang được điều trị với metformin và/hoặc sulphonylurea và/hoặc insulin. Liều dùng của các thuốc điều trị đái tháo đường sẵn có được giữ ổn định trong 12 tuần đầu, sau đó được phép chỉnh liều. Linagliptin giúp cải thiện đáng kể chỉ số HbA1c, giảm 0,64% (KTC 95% -0,81, -0,48; p< 0,0001) so với giả dược sau 24 tuần, tính từ giá trị HbA1c trung bình lúc ban đầu là 7,8%. Linagliptin cũng cải thiện đáng kể đường huyết lúc đói (FPG) giảm 20,7 mg/dL (1,1 mmol/L) (KTC 95% -30,2, -11,2; p<0,0001) so với giả dược. Trọng lượng cơ thể không khác biệt đáng kể giữa các nhóm. Nhìn chung, tỷ lệ hạ đường huyết tương đương giữa nhóm dùng linagliptin (2 trong số 45 bệnh nhân, 4,4%) và giả dược (0 trong số 22 bệnh nhân, 0%) trên nền metformin đơn trị. Tỉ lệ bệnh nhân bị hạ đường huyết cũng được so sánh trên nền điều trị sẵn có với insulin cùng hoặc không cùng với metformin (13 trong số 35 bệnh nhân, 37,1% điều tri với linagliptin và 6 trong số 15 bệnh nhân, 40% điều trị với giả dược).

Tuy nhiên, trên nền điều trị sẵn có sulphonylurea cùng hoặc không cùng với metformin, tỷ lệ bệnh nhân bị hạ đường huyết được báo cáo ở nhóm bệnh nhân điều trị với linagliptin cao hơn (24 trong số 82 bệnh nhân, 29,3%) so với giả dược (7 trong số 42 bệnh nhân, 16,7%). Không có khác biệt giữa các nhóm dùng linagliptin và giả dược về những biến cố hạ đường huyết nghiêm trọng.Trong một phân tích gộp ở bệnh nhân cao tuổi (tuổi > 70) đái tháo đường typ 2 (n=183) đã đang điều trị metformin và insulin nền, linagliptin kết hợp metformin cùng với insulin cải thiện đáng kể thông số HbA1c với hiệu chỉnh trung bình so với giá trị ban đầu giảm 0,81 (Cl: -1,01, -0,61) (giá trị trung bình HbA1c ban đầu 8,13%) so với nhóm dùng giả dược kết hợp metformin cùng với insulin. Không có sự khác biệt có ý nghĩa trên lâm sàng về tỷ lệ các biến cố hạ đường huyết ở bệnh nhân > 70 tuổi (37,2 ở nhóm linagliptin kết hợp metformin cùng với insulin so với 39,8% ở nhóm giả dược kết hợp metformin cùng với insulin). Khởi đầu điều trị với kết hợp Linagliptin và Metformin ở bệnh nhân vừa được chẩn đoán có tăng đường huyết đáng kể và của dùng thuốc.

Tính hiệu quả và an toàn của khởi đầu điều trị với kết hợp linagliptin 5 mg một lần mỗi ngày và metformin 2 lần mỗi ngàỵ (được chỉnh liều trong 6 tuần đầu đến 1500 mg hoặc 2000 mg/ngày) so với linagliptin 5 mg một lần mỗi ngày đã được nghiên cứu trong một thử nghiệm kéo dài 24 tuân ở những bệnh nhân vừa được chẩn đoán đái tháo đường typ 2 có tàng đường huyết đáng kể và chưa dùng thuốc (HbA1c ban đầu 8,5-12,0%). Sau 24 tuần, cả hai chế độ điều trị linagliptin đơn trị và khởi đầu kết hợp linagliptin và metformin làm giảm đáng kể mức HbA1c tương ứng là 2% và 2,8% so với giá trị HbA1c ban đầu là 9,9% và 9,8%. Khác biệt điều trị giảm 0,8% (95% Cl -1,1 đến -0,5) cho thấy khởi đầu điều trị kết hợp là vượt trội so với đơn trị (p<0,0001). Đặc biệt, 40% và 61% bệnh nhân trong nhánh đơn trị và kết hợp điều trị đạt được HbA1c < 7%.

Nguy cơ tim mạch

Trong một phân tích tổng hợp, tiến cứu, các biến cố tim mạch được đánh giá độc lập từ 19 nghiên cứu lâm sàng trên 9459 bệnh nhân đái tháo đường typ 2, điều trị với linagliptin không đi kèm với tăng nguy cơ tim mạch. Tiêu chí chính, gồm kết hợp của sự xuất hiện hoặc thời gian đến khi xuất hiện tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong, đột quỵ không gây tử vong hoặc nằm viện do cơn đau thắt ngực không ổn định, là thấp hơn không đáng kể khi dùng linagliptin so với các nhóm chứng, có hoạt tính và giả dược [tỷ số nguy hại 0,78 (khoảng tin cậy 95% 0,55; 1,12)]. Tổng số có 60 biến cố chính ở nhóm linagliptin và 62 biến cố chính trong các nhóm chứng.

Các biến cố tim mạch được quan sát với một tỉ lệ tương tự giữa nhóm dùng linagliptin và giả dược [tỉ số nguy hại 1,09 (KTC 95% 0,68;1,75)]. Trong các nghiên cứu có đối chứng với giả dược, tổng số có 43 biến cố chính (1,03%) ở nhóm dùng linagliptin và 29 biến cố chính (1,35%) trong nhóm dùng giả dược.

Dược động học

Các nghiên cứu về tương đương sinh học tiến hành trên người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy viên nén phối hợp TRAJENTA DUO (linagliptin/metformin hydrochloride) tương đương sinh học với phối hợp linagliptin và metformin hydrochloride dạng viên riêng lẻ.

Sử dụng TRAJENTA DUO 2,5/1000mg cùng với thức ăn không làm thay đổi nồng độ chung của linagliptin. AUC của metformin không thay đổi tuy nhiên, nồng độ đỉnh của metformin trong huyết thanh giảm 18% khi sử dụng cùng thức ăn. Thời gian đến khi đạt nồng độ đỉnh của metformin trong huyết thanh bị chậm đi 2 giờ khi dùng cùng thức ăn. Những thay đổi này ít có khả năng quan trọng về mặt lâm sàng.

Những điều nêu dưới đây phản ánh đặc điểm dược động học của từng hoạt chất riêng lẻ trong TRAJENTA DUO.

Linagliptin

Dược động học của linagliptin đã được mô tả nhiều ở người khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường typ 2. Sau khi dùng đường uống 5mg ở bệnh nhân là người tình nguyện khỏe mạnh, linagliptin được hấp thu nhanh với nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax trung vị) xuất hiện 1,5 giờ sau khi dùng.

Nồng độ linagliptin huyết tương của linagliptin giảm theo 2 giai đoạn với thời gian bán thải dài (thời gian bán thải pha thải trừ của linagliptin dài hơn 100 giờ), điều này hầu như hoàn toàn liên quan đến trạng thái có thể bão hòa, liên kết chặt chẽ của linagliptin với DPP-4 và không góp phần vào việc tích lũy của thuốc. Nửa đời tích lũy có hiệu quả của linagliptin, được xác định sau khi uống đa liều 5mg linagliptin, xấp xỉ 12 giờ. Sau khi dùng một liều duy nhất mỗi ngày, nồng độ huyết tương ở trạng thái ổn định của linagliptin 5mg đạt được sau khi dùng liều thứ 3.

AUC trong huyết tương của linagliptin tăng khoảng 33% sau khi dùng những liều 5mg ở trạng thái ổn định so với liều đầu tiên. Hệ số biến thiên trong mỗi bệnh nhân và giữa các bệnh nhân đối với AUC của linagliptin là nhỏ (tương ứng là 12,6% và 28,5%).

AUC trong huyết tương của linagliptin tăng dưới mức tỷ lệ với liều. Dược động học của linagliptin nhìn chung là tương đương ở đối tượng khỏe mạnh và ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2.

Hấp thu

Sinh khả dụng tuyệt đối của linagliptin khoảng 30%. uống linagliptin cùng với bữa ăn giàu chất béo không gây ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng về dược động học, linagliptin có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn. Các nghiên cứu in vitro chỉ ra linagliptin là một cơ chất của P-glycoprotein và CYP3A4. Ritonavir, một chất ức chế mạnh P-glycoprotein và CYP3A4 làm tăng nồng độ thuốc (AUC) gấp 2 lần và dùng nhiều lần dòng thời linagliptin với rifampicin, một chất cảm ứng mạnh đối với P-gp và CYP3A dẫn tới giảm khoảng 40% nồng độ AUC của linagliptin ở trạng thái ổn định, có lẽ do tăng/giảm sinh khả dụng của linagliptin bởi việc ức chế/cảm ứng P-glycoprotein.

Phân bố

Do liên kết mô, thể tích phân bố biểu kiến trung bình ở trạng thái ổn định sau khi dùng đơn liều 5mg đường tĩnh mạch của linagliptin ở người khỏe mạnh vào khoảng 1110 lít, cho thấy linagliptin được phân bố rộng rãi tới các mô. Liên kết protein huyết tương của linagliptin phụ thuộc vào nồng độ, giảm từ khoảng 99% ở nòng độ 1 nmol/L đến 75 - 89% ở nồng độ > 30 nmol/, phản ảnh sự bão hòa liên kết với DPP-4 khi tăng nồng độ linagliptin. ở nồng độ cao, khi DPP-4 được hoàn toàn bão hòa, 70 - 80% linagliptin được liên kết với các protein huyết tương khác ngoài DPP-4, do vậy 30 - 20% ở dạng không liên kết trong huyết tương.

Chuyển hóa

Sau khi dùng một liều [14C] linagliptin dạng uống 10mg, khoảng 5% chất có hoạt tính phóng xạ được bài tiết vào nước tiểu. Chuyển hóa đóng vai trò thứ yếu trong quá trình thải trừ của linagliptin. Một chất chuyển hóa chính với nồng độ tương đối là 13,3% liều linagliptin ở trạng thái ổn định được phát hiện là chất không có hoạt tính dược lý và do vậy không đóng góp vào hoạt tính ức chế DPP-4 huyết tương của linagliptin.

Thải trừ

Sau khi cho người khỏe mạnh dùng đường uống [14C] linagliptin, khoảng 85% liều sử dụng có hoạt tính phóng xạ được thải trừ theo phân (80%) hoặc nước tiểu (5%) trong vòng 4 ngày uống thuốc. Thanh thải qua thận ở trạng thái ổn định vào khoảng 70 ml/phút.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Suy thận

Một nghiên cứu nhãn mở, đa liều được tiến hành để đánh giá dược động học của linagliptin (liều 5mg) ở những bệnh nhân suy thận mạn ở các mức độ khác nhau so với những đối tượng chứng khỏe mạnh. Nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân suy chức năng thận được phân loại dựa trên độ thanh thải creatinin từ nhẹ (50 tới < 80 mL/phút), trung bình (30 tới < 50 mL/phút), và nặng (< 30 mL/phút), cũng như những bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) đang lọc máu. Ngoài ra, những bệnh nhân bị đái tháo đường typ 2 và suy thận nặng (< 30 mL/phút) cũng được so sánh với bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có chức năng thận bình thường.

Độ thanh thải creatinin được tính nhờ đo lường độ thanh thải creatinin trong nước tiểu 24 giờ hoặc ước tính từ creatinin huyết thanh dựa vào công thức Cockcroft-Gault:

CrCI = [140 - độ tuổi (năm)] x cân nặng (kg) {x 0,85 cho bệnh nhân nữ}/[72 x creatinin huyết thanh (mg/dL)].

Ở trạng thái ổn định, nồng độ linagliptin ở những bệnh nhân suy thận nhẹ tương đương với người khỏe mạnh. Trong trường hợp suy thận trung bình, có sự gia tăng vừa phải nồng độ lên khoảng 1,7 lần so với nhóm đối chứng. Nồng độ ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 bị suy thận nặng tăng khoảng 1,4 lần so với bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có chức năng thận bình thường. Dự đoán AUC của linagliptin ở trạng thái ổn định của những bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối ESRD cho thấy nồng độ thuốc tương tự như những bệnh nhân suy thận vừa hoặc nặng.

Thêm vào đó, linagliptin ít có khả năng được loại bỏ tới mức độ có ý nghĩa trong điều trị qua điều trị lọc máu hoặc thẩm phân phúc mạc. Do đó, không cần thiết phải chỉnh liều linagliptin ở những bệnh nhân suy thận bất kỳ mức độ nào.

Ngoài ra, suy thận nhẹ không có ảnh hưởng đến dược động học của linagliptin ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 theo đánh giá phân tích dược động học trên dân số nghiên cứu.

Suy gan

AUC trung bình và Cmax của linagliptin ở những bệnh nhân suy gan nhẹ trung bình và suy gan nặng (theo phân loại Child-Pugh) tương tự như ở nhóm đối chứng bắt cặp khỏe mạnh sau khi dùng đa liều 5mg linagliptin. Không cần thiết phải chỉnh liều linagliptin cho những bệnh nhân suy gan nhẹ, vừa hoặc nặng.

Chỉ số khối cơ thể (BMI)

Không cần thiết phải chỉnh liều dựa vào BMI. Theo một phân tích dược động học trên dân số nghiên cứu từ dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II, chỉ số khối cơ thể không ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng tới dược động học của linagliptin.

Giới tính

Không cần thiết phải chỉnh liều dựa vào giới tính. Theo một phân tích dược động học trên dân số nghiên cứu từ dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II, giới tính không ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng tới dược động học của linagliptin.

Người cao tuổi

Không cần thiết phải chỉnh liều dựa vào tuổi, do theo một phân tích dược động học trên dân số nghiên cứu từ dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II, tuổi không tác động có ý nghĩa lâm sàng đến dược động học của linagliptin. Các đối tượng cao tuổi (65 đến 80 tuổi) có nồng độ linagliptin huyết tương không khác so với đối tượng trẻ tuổi hơn.

Trẻ em

Chưa thực hiện được các nghiên cứu xác định dược động học của linagliptin trên bệnh nhân là trẻ em.

Chủng tộc

Không cần thiết phải chỉnh liều dựa vào yếu tố chủng tộc. Chủng tộc không có ảnh hưởng rõ rệt đến nồng độ của linagliptin trong huyết tương dựa vào một phân tích tổng hợp từ những dữ liệu dược động học sẵn có, bao gồm bệnh nhân gốc da trắng, gốc Tây Ban nha, Mỹ gốc Phi, Châu Á. Thêm vào đó, các đặc điểm dược động học của linagliptin được ghi nhận là tương tự như trong các nghiên cứu giai đoạn I chuyên biệt ở người tình nguyện khỏe mạnh Nhật Bản, Trung Quốc và da trắng và bệnh nhân đái tháo đường typ 2 người Mỹ gốc Phi.

Metformin

Hấp thu

Sau khi dùng 1 liều metformin đường uống, Tmax đạt được sau 2,5 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén metformin hydrochloride 500mg hoặc 850mg ở người tình nguyện khỏe mạnh vào khoảng 50^60%. Sau một liều đường uống, phan thuốc không hấp thu được tìm thấy ở phẩn là 20 - 30%. Sau khi dùng đường uống, metformin hydrochloride được hấp thu không hoàn toàn và có thể bão hòa. Dược động học pha hấp thu của metformin hydrochloride được cho là không tuyến tính, ở mức liều và chế độ liều của metformin hydrochloride, nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được trong vòng 24 đến 48 giờ và thường thấp hơn 1 microgam/mL. Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, nồng độ tối đa của metformin hydrochloride trong huyết tương (Cmax) không vượt quá 5 microgam/mL ngay cả ở mức liều tối đa.

Thức ăn làm giảm mức độ và làm chậm không đáng kể quá trình hấp thu của metformin hydrochloride. Sau khi dùng liêu 850mg, đã ghi nhận được nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương giảm 40%, AUC (diện tích dưới đường cong) giảm 25% và thời gian đến khi đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương kéo dài thêm 35 phút. Chưa rõ ý nghĩa lâm sàng của tình trạng giảm này.

Phân bố:

Thuốc gắn không đáng kể với protein huyết tương. Metformin hydrochloride phân bố vào phòng cầu. Nồng độ đỉnh trong máu thấp hơn nồng độ đỉnh trong huyết tương và xuất hiện vào cùng khoảng thời gian. Rất nhiều khả năng hồng cầu là một khoang phân bố thứ cấp. Thể tích phân bố trung bình (Vd) nằm trong khoảng 63 - 276 L.

Chuyển hóa:

Metformin hydrochloride thải trừ qua nước tiểu dưới dạng không đổi. Không phát hiện chất chuyển hóa nào ở người.

Thải trừ:

Độ thải tại thận của metformin hydrochloride > 400 mL/ phút cho thấy metformin hydrochloride thải trừ độ lọc cầu thận và bài tiết qua ống thận. Sau khi một liều đường uống, thời gian bán thải biểu kiến khoảng 6,5 giờ.

Khi chức năng thận suy giảm, thanh thải thuốc qua thận giảm tỷ lệ với thanh thải creatinin vì vậy thời gian bán thải cũng kéo dài dẫn đến làm tăng nồng độ metformin hydrochloride trong huyết tương.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Trẻ em

Nghiên cứu sử dụng liều đơn: Sau khi dùng liều đơn metformin 500mg, dược động học ở bệnh nhân nhi tương tự như ở người lớn khỏe mạnh.

Nghiên cứu sử dụng đa liều: Dữ liệu còn hạn chế với một nghiên cứu. Sau khi dùng lặp lại liều 500mg, 2 lần mỗi ngày trong 7 ngày ở bệnh nhân nhi, nòng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương (Cmax) và nồng độ thuốc toàn thân (AUCo-t) giảm lần lượt 33% và 40% so bệnh nhân trưởng thành bị đái tháo đường sử dụng lặp lại liều 500mg, 2 lần mỗi ngày trong 14 ngày. Độ liều của thuốc được điều chỉnh dựa trên mức độ đường huyết, phát hiện này ít có ý nghĩa lâm sàng.

Suy thận

Dữ liệu trên bệnh nhân suy thận trung bình hiếm và không đủ tin cậy để có thể ước tính được sự phơi nhiễm hệ thống với metformin ở nhóm bệnh nhân này so với các bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Do đó, khi hiệu chỉnh liều nên xem xét đến hiệu quả lâm sàng/ khả năng dung nạp thuốc (xem phần liều lượng và cách dùng).