Ultracet trị cơn đau trung bình đến nặng (3 vỉ x 10 viên)

Thành phần

ULTRACET có ở dạng viên nén dùng đường uống chứa

- Hoạt chất: tramadol hydrochlorid 37.5mg và paracetamol 325mg.

- Tá dược: bột cellulose, tinh bột tiền gelatin hóa, tinh bột natri glycolat, tinh bột ngô, nước tinh khiết, magnesi stearat, OPADRY màu vàng nhạt và sáp camauba.

Công dụng (Chỉ định)

ULTRACET được chỉ định điều trị các cơn đau từ trung bình đến nặng.

Việc sử dụng ULTRACET nên được giới hạn cho bệnh nhân có đau ở mức độ trung bình đến nặng cần sử dụng phối hợp paracetamol và tramadol.

Cách dùng - Liều dùng

Trừ khi có các hướng dẫn khác, ULTRACET được dùng như sau:

Người lớn và trẻ em trên 16 tuổi

Việc sử dụng ULTRACET nên được giới hạn cho bệnh nhân có đau ở mức độ trung bình đến nặng cần sử dụng phối hợp paracetamol và tramadol.

Liều dùng phải được hiệu chỉnh trên từng cá thể dựa trên mức độ đau và đáp ứng của người bệnh.

Liều tối đa của ULTRACET là 1 đến 2 viên mỗi 4 đến 6 giờ khi cần giảm đau có thể lên đến tối đa 8 viên 1 ngày.

ULTRACET có thể được uống mà không cần quan tâm đến thức ăn.

Nếu cần sử dụng lặp lại hoặc điều trị kéo dài với ULTRACET do tình trạng nghiêm trọng của bệnh, nên thận trọng và theo dõi đều đặn thường xuyên, cần phải đánh giá về việc có điều trị tiếp tục hay không.

Trẻ em (trẻ em dưới 16 tuổi)

Hiệu quả và độ an toàn của ULTRACET ở trẻ em chưa được thiết lập.

Người già (người cao tuổi)

Không có sự khác biệt nói chung nào về tính an toàn hay tính chất dược động học giữa người ≥ 65 tuổi và những người ít tuổi hơn.

Thường không cần phải điều chỉnh liều ở bệnh nhân ≤ 75 tuổi không có biểu hiện lâm sàng của suy gan hay suy thận. Với bệnh nhân trên 75 tuổi, sự thải trừ có thể kéo dài. Vì thế, nếu cần thiết, có thể kéo dài khoảng cách liều tùy theo tình trạng của bệnh nhân.

Suy thận

Khuyến cáo nên tăng khoảng cách liều ULTRACET cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút sao cho không vượt quá 2 viên mỗi 12 giờ.

Suy gan

Không dùng ULTRACET cho bệnh nhân suy gan nặng. Những trường hợp suy gan mức độ trung bình, cân nhắc cẩn thận kéo dài khoảng cách liều.

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

Không dùng ULTRACET cho các bệnh nhân có tiền sử nhạy cảm với tramadol, paracetamol, hay bất cứ thành phần nào khác của thuốc hoặc với các thuốc opioid. ULTRACET cũng chống chỉ định trong các trường hợp ngộ độc cấp tính do rượu, thuốc ngủ, các chất ma túy, các thuốc giảm đau trung ương, thuốc opioid hay các thuốc hướng thần.

Không dùng tramadol cho bệnh nhân đang sử dụng thuốc ức chế monoamin oxidase hoặc ngừng sử dụng trong vòng hai tuần trước đó.

Không dùng tramadol cho bệnh nhân suy gan nặng hoặc động kinh không được kiểm soát bằng điều trị.

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

Chứng co giật

Chứng co giật xảy ra trên một số bệnh nhân dùng tramadol trong khoảng liều khuyến cáo. Các báo cáo tự phát sau khi thuốc đã lưu hành trên thị trường cho thấy nguy cơ co giật tăng lên khi liều dùng của tramadol lớn hơn khoảng liều khuyến cáo. Nguy cơ co giật tăng lên ở bệnh nhân sử dụng đồng thời tramadol với các thuốc sau: các chất ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (thuốc chống trầm cảm và thuốc giảm cảm giác thèm ăn loại SSRI), các thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCAs), và các chất ba vòng khác (ví dụ cyclobenzaprin, promethazin, v.v.) hoặc các thuốc opioid.

Dùng tramadol có thể làm tăng nguy cơ co giật trên các bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế MAO, các thuốc an thần hay thuốc làm giảm ngưỡng co giật khác.

Nguy cơ co giật cũng có thể tăng lên ở các bệnh nhân động kinh, những người có tiền sử co giật, hay các bệnh nhân có nguy cơ co giật đã được nhận biết (như chấn thương ở đầu, rối loạn chuyển hóa, cai rượu hoặc thuốc, nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương). Trong trường hợp quá liều tramadol, dùng naloxon có thể làm tăng nguy cơ co giật.

Phản ứng dạng phản vệ

Bệnh nhân có tiền sử phản ứng dạng phản vệ với codein và các thuốc opioid khác có thể tăng nguy cơ này, vì thế không nên dùng ULTRACET.

Suy hô hấp

Thận trọng khi dùng ULTRACET cho các bệnh nhân có nguy cơ suy hô hấp. Khi dùng liều cao tramadol với các thuốc gây tê, gây mê hay rượu có thể gây suy hô hấp. Xử lý những trường hợp này giống trường hợp dùng thuốc quá liều. Phải thận trọng nếu dùng naloxon vì nó có thể thúc đẩy chứng co giật.

Chuyển hóa cực nhanh CYP2D6 của Tramadol

Các bệnh nhân chuyển hóa cực nhanh CYP2D6 có thể biến đổi tramadol thành chất chuyển hóa hoạt tính của nó (M1) nhanh hơn và hoàn toàn hơn các bệnh nhân khác. Việc biến đổi nhanh này có thể làm nồng độ M1 trong huyết thanh cao hơn mong đợi, dẫn đến làm tăng nguy cơ suy hô hấp (xem phần QUÁ LIỀU). Thuốc thay thế, giảm liều và/hoặc tăng kiểm soát dấu hiệu quá liều tramadol như suy hô hấp được khuyến cáo cho những bệnh nhân được biết chuyển hóa cực nhanh CYP2D6. (xem phần DƯỢC ĐỘNG HỌC).

Dùng với các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương

Cần phải sử dụng thận trọng và giảm liều ULTRACET khi bệnh nhân đang sử dụng các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương như rượu, thuốc opioid, các thuốc gây tê, gây mê, các thuốc phenothiazin, thuốc ngủ hay thuốc an thần.

Tăng áp lực nội sọ hoặc chấn thương đầu

Thận trọng khi sử dụng ULTRACET cho các bệnh nhân bị tăng áp lực nội sọ hoặc chấn thương đầu.

Với các bệnh nhân nghiện thuốc opioid

Không nên sử dụng ULTRACET cho các bệnh nhân nghiện thuốc opioid. Tramadol gây tái nghiện cho một số bệnh nhân mà trước đó bị nghiện thuốc opioid khác.

Dùng với rượu

Với người nghiện rượu mạn tính nặng, nguy cơ nhiễm độc gan sẽ tăng lên khi dùng quá nhiều paracetamol.

Cai thuốc

Các triệu chứng cai thuốc có thể xảy ra nếu ngừng dùng ULTRACET một cách đột ngột. Các cơn hoảng sợ, lo lắng thái quá, ảo giác, dị cảm, ù tai và các triệu chứng bất thường của hệ thần kinh trung ương rất hiếm khi xảy ra khi ngừng dùng tramadol hydrochlorid đột ngột. Kinh nghiệm lâm sàng cho thấy các triệu chứng cai thuốc có thể giảm đi bằng cách giảm liều từ từ.

Dùng với các thuốc ức chế MAO và ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (SSRI)

Phải hết sức thận trọng khi sử dụng ULTRACET cùng với các thuốc ức chế enzym monoamin oxidase (một enzyme xúc tác quá trình oxy hóa các hợp chất monoamin). Sử dụng đồng thời tramadol với các thuốc ức chế MAO hay thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) làm tăng nguy cơ xảy ra các biến cố bất lợi, gồm chứng co giật và hội chứng serotonin.

Với người bị bệnh thận

Dùng thuốc ULTRACET cho các bệnh nhân suy giảm chức năng thận chưa được nghiên cứu. Với các bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 30 ml/phút được khuyến cáo tăng khoảng cách giữa các liều dùng ULTRACET để không được vượt quá 2 viên mỗi 12 giờ.

Với người bị bệnh gan

Không nên dùng ULTRACET cho các bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan nặng. Nguy cơ quá liều paracetamol cao hơn ở bệnh nhân bị bệnh gan do rượu không xơ gan.

Các phản ứng ngoài da nghiêm trọng

Có rất hiếm báo cáo về các phản ứng ngoài da nghiêm trọng như hội chứng ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP), hội chứng Steven-Johnson (SJS), hội chứng hoại tử da nhiễm độc (TEN) trên những bệnh nhân dùng paracetamol. Bệnh nhân nên được thông báo về những dấu hiệu của các phản ứng ngoài da nghiêm trọng này, và nên ngừng dùng thuốc ngay khi thấy biểu hiện đầu tiên của phát ban da hay các dấu hiệu quá mẫn khác.

Bác sĩ cần cảnh báo bệnh nhân về các dấu hiệu của phản ứng trên da nghiêm trọng như hội chứng Steven-Johnson (SJS), hội chứng hoại tử da nhiễm độc (TEN) hay hội chứng Lyell, hội chứng ngoại ban mụn mù toàn thân cấp tính (AGEP).

Sự giảm natri huyết

Hiếm có báo cáo về sự giảm natri huyết khi sử dụng ULTRACET, thường gặp ở những bệnh nhân có sẵn yếu tố nguy cơ, như bệnh nhân cao tuổi và/hoặc bệnh nhân dùng các thuốc đồng thời mà có thể gây giảm natri huyết. Trong một số báo cáo, giảm natri huyết dường như là do hội chứng tiết hormone chống lợi niệu không thích hợp (SIADH) và dược giải quyết bằng cách ngừng sử dụng ULTRACET và điều trị thích hợp (ví dụ hạn chế dịch). Trong khi điều bị ULTRACET, khuyến cáo theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của giảm natri huyết đối với các bệnh nhân có sẵn yếu tố nguy cơ.

Thận trọng chung

Sự dung nạp và sự phụ thuộc về thể chất và/hoặc tinh thần có thể phát triển, thậm chí ở liều điều trị. Nhu cầu điều trị giảm đau trên lâm sàng nên được xem xét thường xuyên. Không nên dùng quá liều ULTRACET đã được khuyến cáo. Không nên dùng ULTRACET cùng với các thuốc khác có chứa tramadol hoặc paracetamol. Quá liều paracetamol có thể gây độc tính trên gan ở một số bệnh nhân.

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Các biến cố thường xảy ra nhất là trên hệ thần kinh trung ương và hệ tiêu hóa.

Các biến cố được báo cáo phổ biến nhất là buồn nôn, chóng mặt và buồn ngủ.

Bên cạnh đó, một số tác dụng không mong muốn sau đây cũng thường được ghi nhận dù với tần suất nhìn chung ít hơn:

- Toàn thân: Suy nhược, mệt mỏi, nóng bừng

- Hệ thần kinh trung ương và hệ thần kinh ngoại biên: Đau đầu, run

- Hệ tiêu hóa: Đau bụng, táo bón, tiêu chảy, khó tiêu, đầy hơi, khô miệng, nôn

- Rối loạn tâm thần: Chán ăn, lo lắng, lú lẫn, phấn chấn, mất ngủ, bồn chồn

- Da và các phần phụ thuộc da: Ngứa, phát ban, tăng tiết mồ hôi.

Các báo cáo về tác dụng bất lợi đáng kể trên lâm sàng ít gặp có thể có nguyên nhân liên quan đến ULTRACET gồm có:

- Toàn bộ cơ thể: Đau ngực, rét run, ngất, hội chứng cai thuốc.

- Rối loạn tim mạch: Tăng huyết áp, làm nặng thêm tăng huyết áp, hạ huyết áp.

- Hệ thần kinh trung ương và hệ thần kinh ngoại biên: Mất thăng bằng, co giật, tăng trương lực cơ, đau nửa đầu migraine, làm nặng thêm đau nửa đầu migraine, co cơ tự phát, dị cảm, ngẩn ngơ, chóng mặt.

- Hệ tiêu hóa: Khó nuốt, đại tiện phân đen, phù lưỡi.

- Rối loạn về tai và tiền đình: ù tai.

- Rối loạn nhịp tim: Loạn nhịp tim, đánh trống ngực, nhịp tim nhanh.

- Hệ thống gan và mật: Các xét nghiệm về gan bất thường.

- Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Giảm cản.

- Rối loạn tâm thần: Hay quên, mất ý thức bản thân, trầm cảm, lạm dụng thuốc, tâm trạng bất ổn, ảo giác, bất lực, ác mộng, có những ý tưởng dị thường.

- Rối loạn hồng cầu: Thiếu máu.

- Hệ hô hấp: Khó thở.

- Hệ tiết niệu: Albumin niệu, rối loạn tiểu tiện, nước tiểu ít, bí tiểu.

- Rối loạn thị lực: Tầm nhìn không bình thường.

Các tác dụng bất lợi khác có ý nghĩa lâm sàng của tramadol hydrochlorid được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc các báo cáo sau khi thuốc được lưu hành trên thị trường:

Các biến cố được báo cáo khi dùng tramadol gồm có: hạ huyết áp thế đứng, các phản ứng dị ứng (gồm phản ứng phản vệ, nổi mày đay, hội chứng Stevens Johnson/TENS), rối loạn chức năng nhận thức, muốn tự sát và viêm gan. Các bất thường xét nghiệm được báo cáo là creatinin tăng. Hội chứng serotonin (các triệu chứng của nó có thể gồm sốt kích thích, run rẩy, và kích động) xảy ra khi dùng tramadol cùng với các thuốc tác động đến serotonin như các thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (SSRI) và ức chế MAO. Kinh nghiệm sử dụng các sản phẩm có chứa hoạt chất tramadol sau khi thuốc được lưu hành trên thị trường cho thấy các báo cáo hiếm gặp là mê sảng, co đồng tử, giãn đồng tử và rối loạn ngôn ngữ; và rất hiếm gặp là rối loạn vận động. Theo dõi giám sát tramadol sau khi thuốc được lưu hành trên thị trường cho thấy tramadol hiếm khi làm thay đổi tác dụng của warfarin, kể cả tăng thời gian đông máu ngoại sinh (thời gian prothrombin). Các trường hợp hạ đường huyết đã được báo cáo rất hiếm gặp trên những bệnh nhân sử dụng tramadol. Hầu hết các bệnh nhân này đều có các yếu tố nguy cơ bao gồm: đái tháo đường, hoặc suy thận, hoặc cao tuổi.

Hiếm có báo cáo về sự giảm natri huyết và/hoặc SIADH khi sử dụng tramadol, thường gặp ở những bệnh nhân có sẵn yếu tố nguy cơ, như bệnh nhân cao tuổi hoặc bệnh nhân dùng đồng thời các thuốc mà có thể gây giảm natri huyết.

Các tác dụng bất lợi khác có ý nghĩa lâm sàng của paracetamol được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc các báo cáo hậu mãi.

Các phản ứng dị ứng (phát ban trên da nguyên phát) hoặc báo cáo về phản ứng quá mẫn thứ phát gây ra bởi paracetamol là hiếm gặp và hạn chế được bằng cách ngừng dùng thuốc, và trong trường hợp cần thiết có thể điều trị triệu chứng. Có một số báo cáo cho thấy paracetamol có thể gây nên tình trạng giảm prothrombin máu khi dùng chung với các hợp chất giống warfarin. Trong những nghiên cứu khác, thời gian đông máu ngoại sinh (thời gian prothrombin) không thay đổi.

Thông báo cho bác sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Tương tác với các thuốc khác

Các tương tác chống chỉ định:

Các thuốc ức chế MAO không chọn lọc

Nguy cơ hội chứng serotonin: tiêu chảy, tim đập nhanh, đổ mồ hôi, run rẩy, lú lẫn, thậm chí hôn mê.

Các thuốc ức chế chọn lọc MAO-A

Ngoại suy từ các thuốc ức chế MAO không chọn lọc.

Nguy cơ hội chứng serotonin: tiêu chảy, tim đập nhanh, đổ mồ hôi, run rầy, lú lẫn, thậm chí hôn mê.

Các thuốc ức chế chọn lọc MAO-B

Các triệu chứng kích thích trung ương gợi ý hội chứng serotonin: tiêu chảy, tim đập nhanh, đổ mồ hôi, run rẩy, lú lẫn, thậm chí hôn mê.

Trong trường hợp mới điều trị với các thuốc ức chế MAO, trì hoãn hai tuần trước khi điều trị với tramadol.

Các tương tác cần thận họng khi sử dụng đồng thời:

Sử dụng với carbamazepin

Sử dụng đồng thời tramadol hydrodorid với caitamazepin làm tăng đáng kể chuyển hóa tramadol. Các bệnh nhân sử dụng carbamazepin có thể giảm đáng kể tác dụng giảm đau của thành phần tramadol của ULTRACET.

Sử dụng với quinidin

Tramadol bị chuyển hóa thành M1 (chất chuyển hóa có hoạt tính) bởi CYP2D6. Sử dụng đồng thời quinidin với tramadol dẫn tới làm tăng nồng độ tramadol. Hậu quả lâm sàng của những phát hiện này chưa được biết đến.

Sử dụng các chất giống warfarin

Khi thích hợp về mặt y tế, nên đánh giá định kỳ thời gian prothrombin khi dùng đồng thời ULTRACET và các chất này do có các báo cáo về việc tăng INR (International normalized ratio-chỉ số bình thường hóa quốc tế) ở một số bệnh nhân.

Sử dụng với các thuốc ức chế CYP2D6

Các nghiên cứu tương tác thuốc in-vitro trên vi lạp thể gan người chỉ ra rằng dùng đồng thời với các thuốc ức chế CYP2D6 như fluoxetin, paroxetin và amitriptylin có thể ức chế chuyển hóa tramadol.

Sử dụng với cimetidin

Sử dụng đồng thời ULTRACET với cimetidin chưa được nghiên cứu. Sử dụng đồng thời ULTRACET với Cimetidin không làm thay đổi đáng kể dược động học của tramadol về mặt lâm sàng.

Các thuốc đối kháng các chủ vận opioid (buprenorphin, nalbuphin, pentazocin)

Giảm hiệu quả giảm đau bằng cách chẹn cạnh tranh tại các thụ thể, dẫn đến nguy cơ xuất hiện hội chứng cai thuốc.

Các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRIs) và các thuốc triptan

Trong các trường hợp độc lập, đã có những báo cáo về hội chứng serotonin mà có sự liên hệ tạm với thời với việc sử dụng tramadol trong điều trị kết hợp với các thuốc chẹn serotonin khác như các thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRIs) và các thuốc triptan. Các dấu hiệu của hội chứng serotonin có thể là lú lẫn, kích động, sốt, đổ mồ hôi, thất điều, tăng phản xạ, giật rung cơ và tiêu chảy.

Các dẫn chất opioid khác (bao gồm các thuốc chống ho và các điều trị thay thế), các thuốc nhóm benzodiazepin và barbiturat

Tăng nguy cơ suy hô hấp mà có thể dẫn đến tử vong trong các trường hợp quá liều.

Các thuốc giảm đau tác động lên hệ thần kinh trung ương khác, như các dẫn chất opioid khác (bao gồm các thuốc chống ho và các điều trị thay thế), rượu cồn, các thuốc nhóm barbiturat, benzodiazepin, các thuốc giải lo âu khác, thuốc ngủ, thuốc chống trầm cảm có tính an thần, thuốc kháng histamin có tính an thần, thuốc an thần kinh, các thuốc chữa tăng huyết áp tác dụng lên thần kinh trung ương, thalidomid và baclofen.

Những thuốc này có thể gây tăng ức chế thần kinh trung ương. Tác động đến sự tỉnh táo có thể gây nguy hiểm khi lái xe và vận hành máy móc.

Các thuốc khác được biết có tác dụng ức chế CYP3A4, như ketoconazol và erythromycin, có thể ức chế chuyển hóa của tramadol (khử nhóm methyl ở vị trí N), cũng có thể ức chế chuyển hóa của chất chuyển hóa khử nhóm methyl ở vị trí O có hoạt tính. Tầm quan trọng về mặt lâm sàng của tương tác như này chưa được nghiên cứu.

Các thuốc giảm ngưỡng co giật, như bupropion, các thuốc chống trầm cảm ức chế tái hấp thu serotonin, các thuốc chống trầm cảm ba vòng và các thuốc an thần kinh.

Sử dụng đồng thời tramadol với các thuốc này có thể tăng nguy cơ co giật.

Tốc độ hấp thu của paracetamol có thể tăng do metoclopramid hoặc domperidon và hấp thu giảm do cholestyramin.

Trong một số lượng giới hạn các nghiên cứu, dùng chất đối kháng 5-HT3 chống nôn ondasetron trước hoặc sau khi phẫu thuật làm tăng nhu cầu dùng tramadol ở bệnh nhân đau sau phẫu thuật.

Quá liều

ULTRACET là thuốc phối hợp. Biểu hiện lâm sàng của việc dùng thuốc quá liều có thể là các dấu hiệu và triệu chứng của ngộ độc tramadol, paracetamol hay của cả hai. Triệu chứng đầu tiên khi dùng quá liều tramadd có thể là suy hô hấp và/hoặc co giật. Triệu chứng đầu tiên trong vòng 24 giờ đầu tiên khi dùng paracetamol quá liều có thể là kích ứng đường tiêu hóa, chán ăn, buồn nôn, nôn, khó chịu, nhợt nhạt và toát mồ hôi.

Kinh nghiệm trên người

Tramadol

Những hậu quả nghiêm trọng của việc dùng tramadol quá liều có thể là suy hô hấp, ngủ lịm, hôn mê, co giật, ngừng tim và tử vong.

Paracetamol

Dùng liều rất cao paracetamol có thể gây độc cho gan trên một số bệnh nhân. Các triệu chứng sớm có thể xảy ra sau khi gan bị tổn thương do quá liều paracetamol gồm: kích ứng đường tiêu hóa, chán ăn, buồn nôn, nôn, khó chịu, nhợt nhạt và toát mồ hôi. Các triệu chứng nhiễm độc gan trên lâm sàng và cận lâm sàng có thể xuất hiện sau 48 đến 72 giờ sau khi uống thuốc.

Cách xử lý

Quá liều ULTRACET một hay nhiều lần có thể gây từ vong do quá liều nhiều thuốc, vì thế nếu có thể, nên có hội chẩn của các chuyên gia.

Mặc dù naloxon giải quyết được một số (nhưng không phải tất cả) các triệu chứng do dùng quá liều tramadol, nguy cơ co giật cũng tăng lên khi dùng naloxon. Dựa vào kinh nghiệm khi sử dụng tramadol, lọc máu không hy vọng giúp được cho việc dùng quá liều vì nó thải trừ dưới 7% lượng thuốc uống vào trong vòng 4 giờ lọc.

Khi điều trị quá liều ULTRACET, trước hết phải đảm bảo thông khí đầy đủ song song với các điều trị hỗ trợ chung khác. Tiến hành các biện pháp nhằm làm giảm hấp thu thuốc. Có thể gây nôn bằng cơ học hoặc dùng siro ipecac nếu bệnh nhân còn tỉnh táo (còn phản xạ của hầu và họng), uống than hoạt (1g/kg) sau khi đã làm sạch dạ dày. Liều đầu tiên nên uống thêm cùng 1 liều thuốc tẩy nhẹ thích hợp. Nếu dùng liều nhắc lại, nên dùng xen kẽ với thuốc tẩy nhẹ. Hạ huyết áp thường do nguyên nhân là giảm thể tích máu và nên bổ sung dịch đầy đủ. Chỉ định sử dụng các thuốc gây co mạch và các biện pháp hỗ trợ khác cũng cần phải thực hiện. Nên đặt ống thông nội khi quản trước khi thực hiện liệu pháp rửa dạ dày với bệnh nhân bất tỉnh, và khi cần thiết phải trợ hô hấp.

Với bệnh nhân là người lớn và trẻ em, bất cứ trường hợp nào đã uống 1 lượng không biết paracetamol hoặc khi nghi ngờ hay không chắc chắn về thời gian dùng thuốc nên xác định nồng độ paracetamol trong huyết tương và điều trị bằng acetylcystein. Nếu không thể định lượng và lượng paracetamol đã uống ước tính vượt quá 7,5 đến 10g đối với người lớn và thanh thiếu niên, hoặc 150mg/kg đối với trẻ em thì nên bắt đầu điều trị với N-acetylcyslein và tiếp tục cho đến khi hoàn tất liệu trình điều trị.

Lái xe và vận hành máy móc

ULTRACET có thể làm giảm khả năng tư duy hay thể lực cần thiết để thực hiện những việc nguy hiểm như lái xe hay vận hành máy móc.

Thai kỳ và cho con bú

Tramadol đi qua nhau thai. Không có nghiên cứu đầy đủ và đáng tin cậy trên phụ nữ có thai. Sử dụng an toàn cho phụ nữ có thai chưa được khẳng định. Không dùng tramadol cho phụ nữ mang thai.

Khuyến cáo không dùng ULTRACET cho phụ nữ cho con bú vì độ an toàn của nó đối với trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh vẫn chưa được nghiên cứu.

Bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30°C trong bao bì gốc.

Quy cách đóng gói

Viên nén ULTRACET được đóng gói bằng vỉ nhựa PVC phủ lớp nhôm mỏng, polypropylen phủ lớp nhôm mỏng và polypropylen phủ với polypropylen. Mỗi hộp có 3 vỉ, mỗi vỉ chứa 10 viên nén.

Hạn dùng

3 năm kể từ ngày sản xuất.

Dược lý

Tên hóa học:

Tramadol Hydrochlorid

(±)cis-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl) cyclohexanol hydrochloride

Paracetamol

N-acetyl-p-aminophenol (4-hydroxyacetanilide)

Dược lực học

Tramadol là thuốc giảm đau trung ương. Ít nhất xảy ra 2 cơ chế: gắn kết của chất gốc và chất chuyển hóa M1 với thụ thể µ-opioid và ức chế nhẹ sự tái hấp thu của norepinephrin và serotonin.

Paracetamol là 1 loại thuốc giảm đau trung ương khác. Cơ chế và vị trí tác động giảm đau chính xác của thuốc này chưa được xác định rõ ràng.

Khi đánh giá trên mô hình động vật tiêu chuẩn, sự phối hợp tramadol và paracetamol cho thấy có tác dụng hiệp lực.

Dược động học

Tính chất chung

Tramadol được dùng ở dạng racemic, dạng tả tuyền và hữu tuyền của cả tramadol và M1 đều được tìm thấy trong hệ tuần hoàn. Thông tin về dược động học của tramadol và paracetamol trong huyết tương sau khi uống 1 viên ULTRACET được đưa ra ở Bảng 1.

Tramadol hấp thu chậm hơn nhưng có thời gian bán thải dài hơn so với paracetamol.

Sau khi uống 1 liều đơn viên phối hợp Tramadol/Paracetamol (37.5mg/325mg), nồng độ đỉnh trong huyết tương của [(+)-Tramadol/(-)-Tramadol] là 64,3/55,5 ng/mL đạt được sau 1,8 giờ và của paracetamol là 4,2 µg/mL sau 0,9 giờ. Thời gian bán thải trung bình của [(+)-Tramadol/(-)-Tramadol] là 5,1/4,7 giờ và của paracetamol là 2,5 giờ.

Nghiên cứu dược động học trên người tình nguyện khi uống 1 hay nhiều liều ULTRACET cho thấy không có sự tương tác thuốc đáng kể giữa tramadol và paracetamol.

Bảng 1: Tóm tắt các thông số dược động học tính trung bình (±SD) của các đồng phân (+) và (-) của Tramadol và M1 và paracetamol trên tình nguyện viên sau khi uống liều đơn 1 viên nén phối hợp Tramadol/Paracetamol (37.5mg/325mg)

^aVới Paracetamol, C_max được tính theo µg/mL

Hấp thu

Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình của tramadol hydrochlorid khoảng 75% sau khi uống 100mg viên nén Tramadol. Nồng độ đỉnh trong huyết tương tính trung bình của racemic tramadol và M1 đạt được lần lượt theo thứ tự là ở khoảng 2 và 3 giờ sau khi uống 2 viên nén ULTRACET ở người lớn khỏe mạnh.

Hấp thu của paracetamol sau khi uống ULTRACET xảy ra nhanh, gần như hoàn toàn và chủ yếu ở ruột non. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của paracetamol đạt được trong vòng 1 giờ và không bị ảnh hưởng khi uống cùng tramadol.

Ảnh hưởng của thức ăn

Uống ULTRACET cùng với thức ăn không có ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ đỉnh trong huyết tương hay mức độ hấp thu của tramadol hoặc paracetamol, vì thế có thể uống ULTRACET mà không phải phụ thuộc vào bữa ăn.

Phân bố

Thể tích phân bố của tramadol sau khi tiêm tĩnh mạch liều 100mg trên nam và nữ tương ứng là 2,6 và 2,9 L/kg. Khoảng 20% tramadol gắn kết với protein trong huyết tương người.

Paracetamol được phân bố rộng, hầu hết trên các mô của cơ thể trừ mô mỡ. Thể tích phân bố khoảng 0,9 L/kg. Một tỷ lệ nhỏ tương đối (khoảng 20%) paracetamol gắn kết với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Đo nồng độ trong huyết tương của tramadol và chất chuyển hóa của nó M1 sau khi các tình nguyện viên uống ULTRACET không khác nhau đáng kể so với khi chỉ uống 1 mình tramadol.

Khoảng 30% thuốc được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng không thay đổi, trong khi đó khoảng 60% thuốc được thải trừ dưới dạng các chất chuyển hóa. Cách chuyển hóa chủ yếu là khử nhóm methyl ở vị trí N- và O- vả kết hợp với acid glucuronic hay sulfat ở gan.

Tramadol được chuyển hóa bằng nhiều cách, trong đó có cả CYP2D6. Bệnh nhân chuyển hóa cực nhanh CYP2D6 có thể chuyển đổi tramadol thành chất chuyển hóa có hoạt tính (M1) nhanh hơn và hoàn toàn hơn những bệnh nhân khác (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG). Sự phổ biến của kiểu gen CYP2D6 này khác nhau trong dân số và đã được thông báo trong tài liệu khoa học với phạm vi từ 1% đến 10% ở người Mỹ gốc Phi, người Mỹ da trắng, người Châu Á và Châu Âu (bao gồm những nghiên cứu chuyên biệt ở Hy Lạp, Hungary và Bắc Âu) 29% ở người Châu Phi/Etiopi.

Paracetamol dược chuyển hóa chủ yếu ở gan bằng cơ chế động học bậc nhất và theo 3 cách chính riêng biệt:

- Kết hợp với glucuronid

- Kết hợp với Sulfat và

- Oxy hóa thông qua enzym cytochrom P450

Thải trừ

Tramadol và chất chuyển hóa của nó thải trừ chủ yếu qua thận. Thời gian bán thải trong huyết tương của racemic tramadol và M1 tương ứng khoảng 6 và 7 giờ. Thời gian bán thải trong huyết tương của racemic tramadol từ khoảng 6 giờ tăng lên 7 giờ khi dùng ULTRACET đa liều.

Thời gian bán thải của paracetamol khoảng 2 đến 3 giờ ở người lớn. Thời gian bán thải ngắn hơn một ít ở trẻ em và dài hơn một ít ở bệnh nhân xơ gan và trẻ sơ sinh. Paracetamol được thải trừ khỏi cơ thể chủ yếu bằng cách kết hợp với glucuronid và Sulfat tùy thuộc vào liều uống.

Dưới 9% paracetamol được thải trừ dưới dạng không đổi qua nước tiểu.

Nghiên cứu tiền lâm sàng

Sự phối hợp Tramadol/ Paracetamol

Chưa có nghiên cứu trên phòng thí nghiệm hoặc trên động vật về sản phẩm phối hợp (tramadol và paracetamol) để đánh giá về tính gây ung thư, đột biến gen hay làm giảm sút khả năng sinh sản.

Không có tác dụng gây quái thai liên quan đến thuốc khi thử trên chuột cống uống tramadol và paracetamol phối hợp. Sản phẩm phối hợp tramadol và paracetamol gây độc với phôi và bào thai trên chuột khi chuột cống mẹ uống liều độc (50/434 mg/kg tramadol/ paracetamol), liều gấp 8,3 lần liều tối đa của người, nhưng không gây quái thai ở liều độc này. Độc tính trên phôi thai và bào thai bao gồm giảm khối lượng bào thai vả tăng phát triển xương sườn. Liều độc tính trên mẹ thấp hơn và ít nghiêm trọng hơn (10/87 và 25/217 mg/kg tramadol/ paracetamol) không gây độc trên phôi thai hoặc bào thai.

Tramadol Hydroclorid

Tinh gây ung thư/ đột biến gen

Tăng không đáng kể nhưng có ý nghĩa thống kê ở 2 loại khối u phổ biến ở chuột, phổi và gan, được nhận thấy khi nghiên cứu về tính gây ung thư trên chuột, đặc biệt ở chuột nhắt đã lớn (dùng liều uống lên đến 30mg/kg trong khoảng 2 năm, mặc dù nghiên cứu không dùng liều dung nạp tối đa). Sự phát hiện này không chắc chắn để cho rằng nguy hiểm đối với người. Không có phát hiện tương tự trong các nghiên cứu gây ung thư trên chuột cống.

Tramadol không gây đột biến gen trong các thử nghiệm sau: thử nghiệm hoạt hóa microsom trên Ames Salmonella định lượng tế bào CHO/HPRT của động vật có vú, định lượng lymphoma trên chuột (trong điều kiện không có sự xúc tác chuyển hóa), thử nghiệm đột biến gen trội gây chết trên chuột, thử nghiệm về sự thay đổi nhiễm sắc thể trên chuột dòng Trung Quốc, thử nghiệm về nhân tế bào tủy xương trên chuột và chuột đồng Trung Quốc.

Kết quả gây đột biến gen yếu đi xảy ra khi có sự hiện diện của chất xúc tác cho quá trình chuyển hoá khi xét nghiệm u bạch huyết ở chuột và xét nghiệm nhân tế bào của chuột cống. Tóm lại, từ giá trị của bằng chứng của các thử nghiệm này cho thấy tramadol không phải là chất có nguy cơ gây độc cho gen ở người.

Suy giảm khả năng sinh sản/Ảnh hưởng đến sự sinh sản

Không có tác động đến khả nảng sinh sản khi dùng tramadol với liều uống lên đến 50mg/kg cho chuột cống đực và 75mg/kg cho chuột cống cái. Tramadol được đánh giá trong các nghiên cứu chu sinh và sau sinh trên chuột cống. Chuột con bị giảm cân khi chuột mẹ uống (bằng ống thông dạ dày) thuốc với liều 50mg/kg hoặc cao hơn, và sự sống còn của chuột con giảm sớm trong thời kỳ bú mẹ khi chuột mẹ uống thuốc ở liều 80mg/kg (gấp 6 đến 10 lần liều tối đa của người). Không thấy có độc tính trên chuột con khi chuột mẹ uống liều 8,10, 20, 25 hay 40mg/kg. Tramadol gây độc tính cho chuột mẹ ở tất cả các liều trong nghiên cứu này, nhưng rõ ràng chỉ ảnh hưởng đến chuột con ở liều cao hơn, liều mà độc tính trên chuột mẹ nghiêm trọng hơn nhiều.

Đặc điểm

Viên nén màu vàng nhạt có nhân màu trắng nhạt, một mặt có chữ “T/A" và mặt kia có chữ “JANSSEN”.