Thành phần
Hoạt chất:
Mỗi viên nén Ursobil chứa Acid Ursodeoxycholic 300 mg.
Tá dược:
Lactose, tinh bột ngô, polyvinylpyrolidon, bột talc, magnesi stearat.
Công dụng (Chỉ định)
- Điều trị xơ gan mật nguyên phát.
- Làm tan sỏi mật đối với sỏi không bị calci hoá, không cản tia X quang, có đường kính nhỏ hơn 20mm, đặc biệt sỏi trong túi mật khi chức năng túi mật còn tốt, sỏi vụn hoặc sỏi tái phát trong ống dẫn mật sau khi đã phẫu thuật hoặc cho những người từ chối hay có chống chỉ định cắt bỏ túi mật hoặc có khuynh hướng gia tăng nguy cơ trong lúc phẫu thuật.
Cách dùng - Liều dùng
Xơ gan mật nguyên phát
Liều dùng cho người lớn là 13 - 15 mg acid ursodeoxycholic/kg mỗi ngày chia làm 2 - 4 lần. Nên kiểm tra chức năng gan (y-GT, phosphatase kiềm, AST, ALT) và bilirubin mỗi tháng trong 6 tháng kể từ ngày bắt đầu điều trị, và nhắc lại kiểm tra mỗi 6 tháng tiếp theo.
Làm tan sỏi mật
Liều dùng cho người lớn là từ 8 đến 12mg UDCA/kg thể trọng được chia ra 2 đến 3 lần uống trong ngày.
Nên uống sau ăn và lưu ý liều dùng sau cùng trong ngày là sau bữa tối. Thời gian điều trị thường không quá 2 năm, trong quá trình điều trị cần kiểm tra tiến triển sỏi mật qua siêu âm vào tháng thứ 6 và 12 để đánh giá, tiếp tục theo dõi đánh giá tiến triển mỗi 1 - 3 tháng sau đó. Sau khi sỏi tan hoàn toàn vẫn cần phải tiếp tục sử dụng thuốc thêm từ 3 - 4 tháng.
Lưu ý sau 12 tháng không thấy sỏi mật tan phần nào, có thể liệu pháp UDCA không mang lại hiệu quả và phải nghĩ đến liệu pháp khác.
Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)
Quá mẫn với UDCA, các acid mật hay với bất cứ thành phần nào của thuốc.
Không dùng UDCA cho các bệnh nhân bị:
- Viêm túi mật hay ống dẫn mật cấp tính.
- Tắc ống dẫn mật.
- Cơn đau quặn mật thường xuyên.
- Sỏi mật vôi hóa thấy trên X quang.
- Suy giảm khả năng co bóp của túi mật.
- Phụ nữ có thai hay đang nuôi con bú, hay phụ nữ dự định mang thai.
Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)
Dùng Ursobil theo hướng dẫn của bác sĩ.
Trong 3 tháng đầu điều trị, phải theo dõi các thông số chức năng gan AST (SGOT), ALT (SGPT) và y-GT mỗi 4 tuần, sau đó mỗi 3 tháng. Ngoài việc cho phép xác định bệnh nhân đang được điều trị xơ gan mật tiên phát có đáp ứng hay không, việc theo dõi này cũng giúp phát hiện sớm tình trạng suy gan, đặc biệt ở bệnh nhân bị xơ gan mật tiên phát đang tiến triển.
Khi dùng nhằm tán sỏi cholesterol:
Để đánh giá tiến triển điều trị và phát hiện kịp thời vôi hóa sỏi mật, tùy thuộc vào kích thước sỏi khuyến cáo nên khảo sát túi mật tổng quát (chụp X quang túi mật sau khi uống chất cản quang) ở vị trí đứng và nằm ngửa, 6 - 10 tháng sau khi bắt đầu điều trị.
Nếu không thể quan sát túi mật qua X quang, hoặc trong trường hợp sỏi đã vôi hóa, khả năng co bóp của túi mật suy giảm hoặc thường gặp các cơn đau quặn mật thì không nên sử dụng acid ursodeoxycholic.
Khi dùng điều trị xơ gan mật nguyên phát giai đoạn tiến xa:
Hiếm khi thấy trường hợp xơ gan mất bù, và thường sẽ phục hồi dần sau khi ngừng điều trị.
Nếu bị tiêu chảy, phải giảm liều và trong trường hợp tiêu chảy kéo dài nên ngưng điều trị.
Kiểm soát thành phần của mật để xác định khả năng phá vỡ sự bão hòa đối với cholesterol là yếu tố tiên lượng quan trọng về kết quả điều trị.
Nếu điều trị tán sỏi dài ngày, phải thực hiện kiểm tra transaminase và phosphatase kiềm ngay trước khi dùng thuốc.
Thông tin quan trọng về một số tá dược:
Viên nén URSOBIL 300 mg có chứa lactose: không nên dùng thuốc này cho bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp không dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase hay chứng kém hấp thu glucose-galactose.
Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)
Đánh giá tác dụng không mong muốn dựa trên số lần xuất hiện như sau:
Rất phổ biến (≥ 1/10); phổ biến (≥ 1/100, <1/10); không phổ biến (≥ 1/1,000, <1/100); hiếm (≥ 1/10,000, <1/1,000); rất hiếm (<1/10,000); chưa rõ (không thể đánh giá từ những dữ liệu hiện có)
Rối loạn dạ dày - ruột
Trong các thử nghiệm lâm sàng, thường gặp phải tiêu chảy hay phân nhão. Hiếm gặp đau bụng trên bên phải trầm trọng trong điều trị xơ gan mật nguyên phát.
Rối loạn gan mật
Trong khi điều trị bằng UDCA hiếm khi gặp phải vôi hóa sỏi mật. Trong điều trị xơ gan mật nguyên phát giai đoạn muộn, hiếm khi gặp phải trường hợp xơ gan mất bù, mà thường sẽ hồi phục dần sau khi ngừng điều trị.
Rối loạn da và mô dưới da
Rất hiếm gặp mề đay. Ở liều dùng khuyến cáo, thuốc thường được dung nạp tốt. Đôi khi có báo cáo về bất thường trong thói quen đi đại tiện, nhưng tình trạng này tự khỏi trong quá trình điều trị
Tương tác với các thuốc khác
Không nên sử dụng đồng thời acid ursodeoxycholic với cholestyramin, colestipol hay thuốc kháng acid có chứa nhôm hydroxid và/hay smectit (oxid nhôm), vì các chế phẩm này gắn kết với acid ursodeoxycholic trong ruột và do đó ức chế sự hấp thu và hiệu quả của thuốc. Nếu cần dùng chế phẩm có chứa một trong các chất này, phải uống ít nhất 2 giờ trước hay sau khi dùng acid ursodeoxycholic.
Acid ursodeoxycholic có thể làm tăng hấp thu ciclosporin từ ruột. Nếu bệnh nhân đang dùng ciclosporin, phải lưu ý kiểm tra nồng độ thuốc trong máu và điều chỉnh liều, nếu cần thiết.
Trong một số trường hợp acid ursodexoycholic có thể làm giảm hấp thu ciprofloxacin.
Acid ursodeoxycholic làm giảm nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) và diện tích dưới đường cong (AUC) của chất đối kháng calci nitrendipin. Đã có báo cáo về sự tương tác làm giảm tác dụng điều trị của dapson. Các quan sát này cùng với các phát hiện in vitro cho thấy khả năng acid ursodeoxycholic được chuyển hóa nhờ các enzym cytochrom P450 3A.
Các nội tiết tố estrogen và các thuốc hạ cholesterol máu như clofibrat có thể làm tăng sỏi mật, ngược với tác dụng làm tan sỏi mật của acid ursodeoxycholic. Do đó nên tránh kết hợp với các thuốc làm tăng tiết cholesterol trong mật (estrogen, thuốc ngừa thai nộ tiết tố, một số thuốc hạ lipid).
Quá liều
Có thể bị tiêu chảy khi dùng quá liều. Nhìn chung, các triệu chứng quá liều khác không chắc xảy ra vì sự hấp thu acid ursodeoxycholic giảm khi tăng liều vì vậy liều cao hơn sẽ được bài tiết qua phân.
Không cần thiết dùng các biện pháp xử trí đặc hiệu, chủ yếu bù nước và cân bằng điện giải trong trường hợp gặp tiêu chảy.
Chưa có trường hợp nào quá liều trên 4 g/ngày (liều này vẫn được dung nạp tốt). Trong trường hợp vô tình uống liều cao acid ursodeoxycholic, khuyến cáo thực hiện các biện pháp xử trí như trường hợp ngộ độc thông thường và cho dùng cholestyramin (do có khả năng tạo phức với acid mật).
Lái xe và vận hành máy móc
Thuốc không ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.
Thai kỳ và cho con bú
Chưa đủ dữ liệu về việc sử dụng acid ursodeoxycholic trong trường hợp mang thai, đặc biệt trong ba tháng đầu của thai kỳ.
Các nghiên cứu trên động vật cho thấy có độc tính sinh sản trong giai đoạn sớm của thai kỳ. Không dùng acid ursodeoxycholic trong thời kỳ mang thai trừ khi lợi ích rõ ràng. Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ chỉ được dùng thuốc với điều kiện là đang dùng phương pháp ngừa thai đáng tin cậy: thuốc ngừa thai uống estrogen liều thấp hay không nội tiết tố. Tuy nhiên, ở bệnh nhân dùng acid ursodeoxycholic để làm tan sỏi mật, nên sử dụng phương pháp ngừa thai không nội tiết tố vì các thuốc ngừa thai nội tiết tố dạng uống có thề làm tăng nguy cơ sỏi mật. Cần phải loại trừ khả năng có thai trước khi bắt đầu điều trị.
Người ta chưa xác định liệu acid ursodeoxycholic có đi qua sữa không, do đó không nên dùng acid ursodeoxycholic khi nuôi con bú. Nếu việc điều trị thuốc này là cần thiết phải ngưng cho con bú sữa mẹ.
Bảo quản
Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30°C, trong bao bì gốc.
Quy cách đóng gói
Hộp 3 vỉ x 10 viên nén.
Hạn dùng
36 tháng kể từ ngày sản xuất.
Dược lực học
Nhóm dược trị liệu: Điều trị rối loạn gan mật.
Mã ATC: A05AA02.
Cơ chế tác dụng
Acid ursodeoxycholic, dạng 7β epime của acid chenodeoxycholic, một acid mật ưa nước có trong tự nhiên, nguồn gốc từ cholesterol, có một ít trong dịch acid mật toàn phần ở người. Uống acid ursodeoxycholic làm tăng tỷ lệ này tùy theo liều dùng để trở thành acid mật chính, thay thế/chiếm chỗ lượng acid mật ưa nước nội sinh độc hại có khuynh hướng tích tụ trong bệnh lý gan ứ mật. Ngoài việc thay thế hay chiếm chỗ của các acid mật độc hại, cơ chế tác dụng khác bao gồm bảo vệ các tế bào biểu mô của ống dẫn mật bị tổn thương (tế bào lót của ống dẫn mật) chống lại tác động độc của các acid mật, ức chế sự tự hủy hoại của tế bào gan, tác động thay đổi hay điều hòa chức năng miễn dịch, và kích thích tiết mật từ các tế bào gan và tế bào lót của ống dẫn mật.
UDCA ở người có thể làm tăng khả năng hòa tan cholesterol của mật, chuyển mật có sỏi thành mật không sỏi. Tác dụng này có được thông qua các cơ chế khác nhau: giảm bài tiết cholesterol vào mật bằng cách giảm sự hấp thu cholesterol trong ruột và tổng hợp ở gan; tăng lượng acid mật toàn phần giúp hòa tan cholesterol ở dạng mixen, tạo dạng mesophase tinh thể lỏng cho phép hòa tan cholesterol không ở dạng mixen nhiều hơn dạng có mixen ở trạng thái cân bằng.
Do đó điều trị bằng UDCA sẽ làm giảm sự bão hòa của mật đã bão hòa cholesterol và tăng cường muối mật phù hợp với độ hòa tan, giúp cải thiện lưu lượng mật bình thường và làm trống túi mật.
Nghiên cứu lâm sàng
Hiệu quả của acid ursodeoxycholic dùng liều 13-15 mg/kg/ngày chia 3 hay 4 lần ở bệnh nhân xơ gan nguyên phát (PBC):
Một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược được thực hiện ở Mỹ để đánh giá hiệu quả của acid ursodeoxycholic liều dùng 13 - 15 mg/kg/ngày chia 3 hay 4 lần ở 180 bệnh nhân bị xơ gan nguyên phát (78% dùng 4 lần/ngày). Sau khi kết thúc giai đoạn mù đôi, tất cả bệnh nhân tham gia giai đoạn điều trị tiến hành theo kiểu nhãn mở. Điều trị được coi là thất bại nếu các tiêu chí chính liên quan tới hiệu quả điều trị được ghi nhận trong suốt quá trình điều trị này xảy ra: chết, cần ghép gan, tiến triển mô tới giai đoạn xơ gan, xuất hiện giãn tĩnh mạch, cổ trướng hay bệnh lý não, suy kiệt hay ngứa, không còn khả năng dung nạp thuốc, bilirubin trong huyết thanh tăng gấp đôi và tự nguyện rút khỏi nghiên cứu. Sau hai năm điều trị trong nghiên cứu mù đôi, tỷ lệ thất bại trong điều trị giảm đáng kể (p < 0,01) ở nhóm dùng acid ursodeoxycholic (20 trong 86 (23%)) so với nhóm dùng giả dược (40 trong 86 (47%)). Khoảng thời gian từ lúc bắt đầu điều trị tới khi xảy ra thất bại điều trị, loại trừ trường hợp bilirubin trong huyết thanh tăng gấp đôi và tự nguyện rút khỏi nghiên cứu, cũng chậm lại đáng kể (p < 0,001) trong nhóm được điều trị bằng acid ursodeoxycholic (n+86, 803, 8±24,9 ngày so với 641,1±24,4 ngày đối với nhóm giả dược (n=86) tính trung bình).
Bằng cách xác định thất bại trong điều trị, loại trừ bilirubin tăng gấp đôi và sự rút lui tự nguyện, Khoảng thời gian từ lúc bắt đầu điều trị tới khi xảy ra thất bại điều trị chậm lại đáng kể trong nhóm dùng acid ursodeoxycholic so với giả dược. Điều trị bằng acid ursodeoxycholic giúp cải thiện đáng kể các chỉ số sinh hóa gan trong huyết thanh khi so với giá trị ban đầu: như bilirubin toàn phần, SGOT, phosphatase kiềm và IgM.
Hiệu quả của UCDA dùng 14 mg/kg/ngày một lần cho bệnh nhân PBC:
Một nghiên cứu thứ hai được thực hiện ở Canada ngẫu nhiên trên 222 bệnh nhân PBC dùng acid ursodeoxycholic 14 mg/kg/ngày hay giả dược, một lần/ngày theo cách mù đôi trong hai năm. Sau 2 năm, sự khác biệt về mặt thống kê có ý nghĩa (p < 0,001) giữa 2 nhóm điều trị (n=106 đối với nhóm dùng viên acid ursodeoxycholic 250 mg và n=106 đối với nhóm dùng giả dược), đã chứng minh ưu thế của acid ursodeoxycholic như sau: giảm tỷ lệ bệnh nhân gặp ít nhất một lần tăn hơn 50% bilirubin trong huyết thanh; giảm tỷ lệ phần trăm bilirubin trung bình (-17,12% đối với nhóm dùng acid ursodeoxycholic so với +20% nhóm dùng giả dược), transaminase (-40,54% đối với nhóm dùng acid ursodeoxycholic so với +5,71% nhóm dùng giả dược) và phosphatase kiềm (-47,61% đối với nhóm dùng acid ursodeoxycholic so với -5,69% nhóm dùng giả dược); tỷ lệ thất bại trong điều trị; Khoảng thời gian từ lúc bắt đầu điều trị tới khi xảy ra thất bại điều trị. Xác định thất bại trong điều trị bao gồm: ngừng tham gia nghiên cứu vì bất cứ lý do nào; tổng mức bilirubin trong huyết thanh lớn hơn hay bằng 1,5 mg/dl hay tăng gấp hai lần mức độ ban đầu; và phát triển cổ trướng hay bệnh não. Chưa có đủ dữ liệu để đánh giá bệnh nhân sau 4 năm do tỷ lệ bỏ thuốc cao (n=10 đối với nhóm dùng acid ursodeoxycholic so với n=15 nhóm dùng giả dược) và số mẫu (bệnh nhân) không đủ lớn. Do đó nghiên cứu không đưa ra đánh giá nào về tương quan tỷ lệ chết, sự cần thiết ghép gan, tiến triển mô qua hai giai đoạn hay dẫn tới xơ gan, phát triển chứng giãn tĩnh mạch, cổ trướng hay bệnh não, suy kiệt hay ngứa, không còn khả năng dung nạp thuốc, tăng bilirubin gấp đôi và tự nguyện rút lui.
Hiệu quả UCDA dùng 2 lần/ngày so với 4 lần/ngày ở bệnh nhân PBC:
Một nghiên cứu ngẫu nhiên, chéo 2 giai đoạn trên 50 bệnh nhân PBC nhằm so sánh hiệu quả của viên acid ursodeoxycholic 250 mg dùng 2 lần/ngày với 4 lần/ngày trên 50 bệnh nhân trong 6 tháng ở mỗi giai đoạn nghiên cứu chéo. Đánh giá thay đổi tỷ lệ phần trăm trung bình so với giá trị ban đầu các kết quả xét nghiệm gan và thang nguy cơ Mayo (n=46) và hàm lượng UDCAtăng trong huyết thanh (n=34) cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi so các liều lượng ở bất kỳ thời điểm nghiên cứu nào. Nghiên cứu này chứng tỏ rằng UDCA (13 – 15 mg/kg/ngày) dùng 2 lần/ngày có tác dụng tương tự UDCA dùng 4 lần/ngày.
Dược động học
UDCA thường chiếm một tỷ lệ nhỏ trong tổng số các acid mật ở người (khoảng 5%). Sau khi uống, phần lớn UCDA được hấp thu bằng con đường khuếch tán thụ động và không hoàn toàn. Một khi đã được hấp thu, UCDA qua gan đạt mức độ khoảng 50% khi không có bệnh gan. Khi bệnh lý gan tăng nặng, mức độ này giảm, ở gan, Ursobil kết hợp với glycin hoặc taurin, rồi tiết vào mật. Dạng liên hợp này được hấp thu trong ruột non bằng cơ chế thụ động và chủ động. Sự kết hợp này cũng có thể bị tách ra trong hồi tràng bởi các enzym của ruột dẫn đến hình thành acid ursodeoxycholic tự do mà có thể tái hấp thu hoặc tái kết hợp ở gan. Ursobil không được hấp thu sẽ đi qua ruột kết nơi nó được 7-dehydroxyl hóa hầu hết thành acid lithocholic. Một phần UCDA bị epime hóa thành chenodiol qua một chất trung gian 7-oxo. Chenodiol cũng trải qua 7-dehydroxyl hóa thành acid lithocholic. Các chất chuyển hóa này ít tan và được bài tiết qua phân. Trong gan, một tỷ lệ nhỏ acid lithocholic được tái hấp thu, kết hợp với glycin hoặc taurin và sulfat ở vị trí 3. Các liên hợp acid lithocholic có gốc sulfat được bài tiết vào mật và rồi qua phân, ở đối tượng khỏe mạnh, ít nhất 70% acid ursodeoxycholic tự do kết hợp với protein trong huyết tương. Chưa có nghiên cứu về sự gắn kết Ursobil liên hợp với protein trong huyết tương ở đối tượng khỏe mạnh hay bệnh nhân xơ gan mật nguyên phát. Người ta chưa xác định được thể tích phân bố của thuốc, nhưng dữ liệu nghiên cứu cho thấy thể tích phân bố thấp vì thuốc được phân bố hầu hết ở mật và ruột non. Ursobil được bài tiết chủ yếu qua phân. Trong quá trình điều trị, sự bài tiết qua nước tiểu tăng, nhưng vẫn dưới 1% trừ trường hợp bệnh gan ứ mật nặng. Khi dùng Ursobil cho trường hợp bệnh mạn tính, Ursobil sẽ là nguồn acid mật chính ở mật và trong huyết tương, ở liều 13 đến 15 mg/kg/ngày trong điều trị mạn tính, Ursobil chiếm 30 - 50% các acid mật ở mật và trong huyết tương.
Sau khi dùng uống, UCDA dễ được hấp thu qua hệ đường tiêu hóa, tạo liên hợp trong gan và được bài tiết phần lớn qua mật ở dạng glyco liên hợp rồi đi vào chu kỳ gan ruột; chuyển hóa một phần bởi hệ vi khuẩn đường ruột và chất chuyển hóa của nó được bài tiết qua phân.
Số liệu an toàn tiền lâm sàng
Acid ursodeoxycholic có lợi thế làm giảm tạo lithocolate, chất được xem là gây độc cho gan trên động vật thí nghiệm (ở người phải trải qua quá trình sulfat hóa), và không làm tăng transaminase trong huyết tương, trong thời gian điều trị kéo dài ở người.
Độc tính trên thực nghiệm của UDCA nói chung rất thấp, liều uống LD50 ở chuột cống là 10 g/kg, trong khi ở chuột nhắt đực là 5740 mg/kg và chuột nhắt cái 6000 mg/kg.
Cho chuột cống uống 28 tuần liều lên đến 2000 mg/kg không thấy thay đổi có tính bệnh lý qua các thông số mô học được khảo sát. Cho chó uống trong một năm ở liều lên đến 100 mg/kg cũng đáp ứng tốt và không có bất kỳ phản ứng phụ nào. Đặc biệt không thấy có báo cáo tác hại gan đáng kể, tác dụng không mong muốn lên khả năng sinh sản, ảnh hưởng gây quái thai hay sinh ung thư, và tổn thương niêm mạc dạ dày.
Nghiên cứu tiền lâm sàng
Số liệu an toàn tiền lâm sàng:
Acid ursodeoxycholic có lợi thế làm giảm tạo lithocolate, chất được xem là gây độc cho gan trên động vật thí nghiệm (ở người phải trải qua quá trình sulfat hóa), và không làm tăng transaminase trong huyết tương, trong thời gian điều trị kéo dài ở người.
Độc tính trên thực nghiệm của UDCA nói chung rất thấp, liều uống LD50 ở chuột cống là 10 g/kg, trong khi ở chuột nhắt đực là 5740 mg/kg và chuột nhắt cái 6000 mg/kg.
Cho chuột cống uống 28 tuần liều lên đến 2000 mg/kg không thấy thay đổi có tính bệnh lý qua các thông số mô học được khảo sát. Cho chó uống trong một năm ở liều lên đến 100 mg/kg cũng đáp ứng tốt và không có bất kỳ phản ứng phụ nào. Đặc biệt không thấy có báo cáo tác hại gan đáng kể, tác dụng không mong muốn lên khả năng sinh sản, ảnh hưởng gây quái thai hay sinh ung thư, và tổn thương niêm mạc dạ dày.
Thông tin khác
DẠNG BÀO CHẾ CỦA THUỐC
Viên nén.
