Zitromax 500mg trị nhiễm khuẩn (1 vỉ x 3 viên)

Thành phần

Hoạt chất: azithromycin dihydrat 524.10mg tương đương với azithromycin base 500mg.

Tá dược: tinh bột tiền gelatin hoá, calci phosphat dibasic khan, natri croscarmellose, magnesi stearat và natri lauryl sulfat. Phần bao phim chứa hydroxypropyl methylcellulose, lactose, triacetin, titan dioxid.

Công dụng (Chỉ định)

Azithromycin được chỉ định để điều trị những nhiễm khuẩn gây ra bởi vi khuẩn nhạy cảm, trong nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới bao gồm viêm phế quản và viêm phổi mắc phải tại cộng đồng, trong nhiễm khuẩn răng miệng, trong nhiễm khuẩn da và mô mềm, trong viêm tai giữa cấp tính và trong nhiễm khuẩn đường hô hấp trên bao gồm viêm xoang, viêm hầu họng/viêm amiđan. (Penicillin là thuốc thường được lựa chọn trong điều trị viêm hầu họng do Streptococcus pyogenes, bao gồm cả dự phòng sốt do thấp khớp. Azithromycin nói chung có hiệu quả diệt streptococci trong viêm hầu họng; tuy vậy, hiện tại vẫn chưa có dữ liệu chứng minh cho hiệu quả của azithromycin và tác dụng ngăn ngừa sốt do viêm khớp).

Trong những bệnh lây truyền qua đường tinh dục ở nam giới và nữ giới, azithromycin được chỉ định để điều trị nhiễm khuẩn sinh dục không biến chứng do Chlamydia trachomatis. Azithromycin còn được chỉ định điều trị bệnh hạ cam do Haemophilus ducreyi và các nhiễm khuẩn đường sinh dục không biến chứng gây ra bởi chủng Neisseria gonorrhoeae không đa kháng, nên loại trừ khả năng bội nhiễm Treponema pallidum. Có thể dùng đơn độc azithromycin hoặc kết hợp với rifabutin để dự phòng nhiễm phức hợp Mycobacterium avium nội bào (MAC), là nhiễm khuẩn cơ hội thường gặp ở những bệnh nhân nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) giai đoạn tiến triển.

Dùng phối hợp azithromycin với ethambutol để điều trị nhiễm MAC lan truyền (DMAC) trên những bệnh nhân nhiễm HIV giai đoạn tiến triển.

Cách dùng - Liều dùng

Azithromycin uống một liều duy nhất trong ngày. Khoảng thời gian dùng thuốc trong điều trị nhiễm khuẩn được trình bày dưới đây. Có thể uống viên nén azithromycin cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Trên người lớn

- Để điều trị những bệnh lây truyền qua đường tình dục gây ra bởi Chlamydia trachomatis và Haemophilus ducreyi, uống một liều duy nhất 1000mg. Đối với chủng Neisseria gonorrhoeae nhạy cảm, liều khuyến cáo là liều đơn 1000mg hoặc 2000mg azithromycin kết hợp với 250mg hoặc 500mg ceftriaxon tùy theo các hướng dẫn điều trị lâm sàng tại địa phương. Đối với các bệnh nhân dị ứng với penicillin và/hoặc cephalosporin, bác sĩ kê đơn cần tham khảo các hướng dẫn điều trị tại địa phương.

- Để dự phòng nhiễm MAC trên bệnh nhân bị HIV, dùng liều 1200mg/lần/tuần. Theo hướng dẫn điều trị, nên tiếp tục sử dụng thuốc cho đến khi miễn dịch tế bào được khôi phục (tổng số lượng CD4 được duy trì liên tục > 100 tế bào/microL)

- Để điều trị DMAC trên bệnh nhân nhiễm HIV giai đoạn tiến triển, liều khuyến nghị là 600mg/lần/ngày. Nên dùng phối hợp azithromycin với các chất kháng mycobacterium khác có hoạt tính kháng MAC trên in vitro, như ethambutol với liều đã được phê duyệt. Nên tiếp tục liệu trình điều trị cho đến khi các triệu chứng thuyên giảm và hết vi khuẩn. Với các chỉ định khác mà có thể dùng thuốc đường uống, dùng liều tổng cộng là 1500mg, trong 3 ngày, mỗi ngày 500mg. Có thể thay thế bằng cách dùng tổng liều như vậy nhưng trong 5 ngày, 500mg trong ngày đầu tiên và sau đó là 250mg/ngày từ ngày thứ 2 đến ngày thứ 5.

Trên trẻ em

- Tổng liều tối đa được khuyến nghị cho bất kỳ điều trị nào trên trẻ em là 1500mg. Nhìn chung, tổng liều ở trẻ em là 30mg/kg. Điều trị viêm hầu họng do liên cầu khuẩn cho trẻ em cần xác định liều theo một chế độ khác (xem bên dưới).

- Tổng liều 30mg/kg nên được dùng dưới dạng một liều 10mg/kg duy nhất mỗi ngày trong 3 ngày, hoặc dùng trong 5 ngày với liều là 10mg/kg duy nhất vào ngày đầu tiên, sau đó 5mg/kg mỗi ngày từ ngày thứ 2 đến ngày thứ 5.

- Liều dùng như trên khi điều trị cho trẻ em bị viêm tai giữa cấp tính có thể được thay thế bằng một liều 30mg/kg duy nhất. Đối với viêm hầu họng do liên cầu khuẩn ở trẻ em, dùng azithromycin ở dạng liều duy nhất 10mg/kg hoặc 20mg/kg trong 3 ngày đã cho thấy có hiệu quả; tuy nhiên, không được vượt quá liều 500mg/ngày. Trong các thử nghiệm lâm sàng so sánh hai chế độ liều này, đã quan sát thấy hiệu quả lâm sàng tương tự nhưng liều 20mg/kg/ngày cho thấy khả năng diệt vi khuẩn mạnh hơn. Tuy nhiên, penicillin thường là thuốc được lựa chọn đầu tay để điều trị viêm hầu họng do Streptococcus pyogenes, bao gồm cả dự phòng sốt do thấp khớp.

- Dạng viên nén 500mg không phù hợp với trẻ em có cân nặng dưới 45kg. Độ an toàn và tính hiệu quả trong phòng ngừa hoặc điều trị MAC ở trẻ em chưa được thiết lập. Dựa trên dữ liệu dược động học ở trẻ em, liều 20mg/kg sẽ tương tự như liều 1200mg ở người lớn nhưng với nồng độ đỉnh C_max cao hơn.

Người cao tuổi

Dùng liều giống như người lớn. Bệnh phân cao tuổi có thể dễ bị xoắn đỉnh hơn so với những bệnh nhân trẻ (xem mục Cảnh báo).

Bệnh nhân suy thận

Không cần điều chỉnh liều trên những bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình (Mức lọc cầu thận - GFR 10 - 80ml/phút). Thận trọng khi dùng azithromycin cho bệnh nhân suy thận nặng (GFR < 10 ml/phút) (xem mục Cảnh báo và mục dược động học).

Bệnh nhân suy gan

Bệnh nhân suy gan từ mức độ nhẹ đến trung bình được sử dụng liều giống như đối với bệnh nhân có chức năng gan bình thường (xem mục cảnh báo).

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

Chống chỉ định với những bệnh nhân quá mẫn với azithromycin, erythromycin, với bất kỳ kháng sinh nào thuộc họ macrolid hay ketolid hoặc với bất kỳ tá dược nào được liệt kê trong mục.

Chống chỉ định với những bệnh nhân có tiền sử vàng da tắc mật/suy gan có liên quan đến việc sử dụng azithromycin.

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

Quá mẫn

Cũng như với erythromycin và các macrolid khác, đã có báo cáo về các phản ứng dị ứng nghiêm trọng hiếm gặp, bao gồm phù mạch và sốc phản vệ (hiếm khi tử vong), và các phản ứng trên da bao gồm hội chứng Stevens Johnson (SJS), hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN) (hiếm khi gây tử vong) và phản ứng do thuốc kèm theo tăng bạch cầu Eosin và các triệu chứng toàn thân (DRESS). Một vài phản ứng với azithromycin đã gây ra những triệu chứng lặp đi lặp lại và đòi hỏi phải được theo dõi và điều trị lâu hơn. Nếu gặp phản ứng dị ứng, cần ngừng ngay thuốc và dùng liệu pháp điều trị phù hợp. Bác sỹ cần biết rằng các phản ứng dị ứng có thể xuất hiện lại khi đã ngừng điều trị triệu chứng.

Nhiễm độc gan

Vì gan là đường thải trừ chính của azithromycin, nên việc sử dụng azithromycin cần phải thận trọng với những bệnh nhân mắc bệnh gan. Đã có báo cáo về chức năng gan bất thường, viêm gan, vàng da do tắc mật, hoại tử gan và suy gan, một số trường hợp đã gây tử vong. Khi thấy có các dấu hiệu và triệu chứng này, phải ngưng dùng azithromycin ngay lập tức.

Hẹp môn vị phì đại ở trẻ nhỏ

Trong quá trình theo dõi việc sử dụng azithromycin trên trẻ sơ sinh (dùng thuốc đến 42 ngày tuổi) đã có báo cáo về trường hợp mắc hẹp môn vị phì đại ở trẻ nhỏ. Cha mẹ và người trông trẻ cần được hướng dẫn thông báo ngay cho bác sỹ nếu trẻ nôn hoặc cáu gắt khi cho ăn.

Thuốc có nguồn gốc cựa lõa mạch (Ergot)

Trên những bệnh nhân đang dùng thuốc có nguồn gốc cựa lõa mạch (ergot), khả năng bị ngộ độc ergotin sẽ tăng lên khi dùng phối hợp với các kháng sinh họ macrolid. Không có dữ liệu về khả năng tương tác giữa cựa lõa mạch (ergot) và azithromycin. Tuy nhiên, về mặt lý thuyết có thể xảy ra ngộ độc ergotin, do đó không nên dùng phối hợp các thuốc có nguồn gốc cựa lõa mạch (ergot) với azithromycin.

Bội nhiễm

Cũng như với bất kỳ một kháng sinh nào, cần phải theo dõi các biểu hiện bội nhiễm của vi sinh vật không nhạy cảm, bao gồm cả nấm.

Tiêu chảy liên quan đến Clostridium difficile

Tiêu chảy liên quan đến Clostridium difficile (CDAD) đã được báo cáo khi sử dụng đối với hầu hết các chất kháng khuẩn, bao gồm cả azithromycin, và độ nghiêm trọng có thể dao động từ tiêu chảy nhẹ đến viêm đại tràng dẫn đến tử vong. Điều trị bằng các chất kháng khuẩn sẽ làm thay đổi quần thể vi sinh tự nhiên của một dẫn tới sự phát triển quá mức của C. difficile sinh ra độc tố A và B góp phần làm phát triển CDAD. Các chủng C. difftile sinh nhiều độc tố là nguyên nhân làm tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong, vì các nhiễm khuẩn này có thể khó chữa khi dùng các liệu pháp kháng sinh và có thế cần phải cắt bỏ đại tràng, cần phải nghĩ đến CDAD ở tất cả các bệnh nhân xuất hiện tiêu chảy sau khi dùng các thuốc kháng sinh. Cần hỏi kỹ bệnh sử vì đã có báo cáo về CDAD xảy ra tại thời điểm hơn 2 tháng sau khi điều trị bằng kháng sinh.

Suy thận

Trên những bệnh nhân suy thận nặng (mức lọc cầu thận < 10ml/phút) quan sát thấy sự tăng 33% nồng độ trong huyết tương của azithromycin (xem mục dược dộng học).

Kéo dài khoảng QT

Kéo dài thời gian tái cực của cơ tim và kéo dài khoảng QT, gây nguy cơ loạn nhịp tim và xoắn đỉnh đã được quan sát thấy khi dùng các macrolid, bao gồm azithromycin (xem mục Tác dụng không mong muốn). Các bác sỹ kê toa cần xem xét nguy cơ xuất hiện kéo dài khoảng QT, có thể gây tử vong, khi cân nhắc nguy cơ và lợi ích của azithromycin cho các nhóm đối tượng có nguy cơ cao bao gồm:

- Bệnh nhân bị kéo dài khoảng QT bẩm sinh hoặc có tiền sử mắc phải.

- Bệnh nhân hiện đang dùng các thuốc có tác dụng kéo dài khoảng QT như các thuốc chống loạn nhịp Nhóm IA và Nhóm III, thuốc chống loạn thần, thuốc chống trầm cảm và fluoroquinolon.

- Bệnh nhân bị rối loạn điện giải, đặc biệt trong các trường hợp giảm kali và magie máu.

- Bệnh nhân bị chậm nhịp tim, loạn nhịp hoặc suy tim.

- Người cao tuổi: người cao tuổi có thể nhạy cảm hơn với các tác động của thuốc trên khoảng QT.

Nhược cơ

Đã có báo cáo về đợt cấp của các triệu chứng nhược cơ ở bệnh nhân được điều trị bằng azithromycin.

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Azithromycin được dung nạp tốt với tỷ lệ gặp tác dụng không mong muốn thấp.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, các tác dụng không mong muốn (TDKMM) sau đây đã được báo cáo:

- Rối loạn máu và hệ bạch huyết: Thỉnh thoảng quan sát thấy đợt giảm bạch cầu trung tính nhẹ thoáng qua trong các thử nghiêm lâm sàng.

- Rối loạn thính lực và tai trong: Giảm thính lực (bao gồm mất khả năng nghe, điếc và/hoặc ù tai) đã được báo cáo ở một vài bệnh nhân dùng azithromycin. Nhiều trường hợp có liên quan đến việc sử dụng dài ngày liều cao azithromycin ở các nghiên cứu điều tra. Ở các trường hợp có thể theo dõi được thông tin, phần lớn các tác dụng này có hồi phục.

- Rối loạn hệ tiêu hoá: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, phân lỏng, khó chịu bụng (đau, co thắt), và đầy hơi.

- Rối loạn hệ gan mật: Chức năng gan bất thường

- Rối loạn da và mô dưới da: Các phản ứng dị ứng bao gồm phát ban và phù mạch

Các TDKMM thường gặp nhất (>5% ở bất kỳ nhóm điều trị nào) ờ các bệnh nhân nhiễm HIV sử dụng azithromycin để dự phòng nhiễm DMAC là tiêu chảy, đau bụng, buồn nôn, phân lỏng, đầy hơi, nôn, khó tiêu, phát ban, ngứa, đau đầu và đau khớp. Khi azithromycin 600mg được dùng hàng ngày để điều trị nhiễm DMAC trong thời gian dài, các TDKMM liên quan đến điều trị được báo cáo thường xuyên nhất là đau bụng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đầy hơi, đau đầu, tầm nhìn bất thường, và suy giảm thính lực.

Sau khi thuốc được đưa ra thị trường, các TDKMM bổ sung sau đây đã được báo cáo:

- Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: Nhiễm Candida, viêm âm đạo

- Rối loạn máu và hệ bạch huyết: Chứng giảm tiểu cầu

- Rối loạn hệ miễn dịch: Phản ứng phản vệ (hiếm khi tử vong).

- Rối loạn chuyển hoá và dinh dưỡng: Chán ăn

- Rối loạn tâm thần: Trạng thái hung hăng, căng thẳng, quá khích, và lo âu.

- Rối loạn hệ thần kinh: Hoa mắt, chóng mặt, co giật, nhức đầu, tăng vận động, giảm cảm giác, dị cảm, ngủ gà và ngất. Hiếm có báo cáo về sự thay đổi và/hoặc mất thị giác/khứu giác.

- Rối loạn thính lực và tai trong: Điếc, ù tai, giảm khả năng nghe và cảm giác mất thăng bằng.

- Rồi loạn hệ tim mạch: Đánh trống ngực và loạn nhịp tim bao gồm nhịp nhanh nhất đã được thông báo. Đã có báo cáo về kéo dài khoảng QT hoặc xoan đỉnh.

- Rối loạn mạch máu: Hạ huyết áp viêm đại tràng giả mạc, viêm tụy, các báo cảo hiếm gặp về thay đổi màu sắc lưỡi.

- Rối loạn hệ gan mật: Viêm gan và vàng da do tắc mật đã được báo cáo, cũng như có các báo cáo hiếm gặp về hoại tử gan yà suy gan, các trường hợp này đãdẫn đến tử vong.

- Rối loạn da và mô dươi da: Các phản ứng dị ứng bao gồm ngứa, phát ban, nhạy cảm với ánh nắng, phù, mề đay và phù mạch. Các TDKMM nghiêm trọng hiếm gặp trên da bao gồm hồng ban đa dạng, SJS, TEN và DRESS đã được báo cáo.

- Rối loạn hệ tiết niệu: Viêm thận kẽ và suy thập cấp.

- Rối loạn toàn thân: Suy nhược, mệt mỏi, yếu người.

Tương tác với các thuốc khác

Thuốc kháng acid

Trong nghiên cứu dược động học điều tra về ảnh hưởng khi phối hợp thuốc kháng acid với azithromycin, không quan sát thấy ảnh hường trên sinh khả dụng nói chung, mặc dù nồng độ đỉnh trong huyết tương đã giảm xấp xỉ 24%. Với những bệnh nhân phải sử dụng cả azithromycin và thuốc kháng acid, không nên dùng đồng thời cả hai thuốc.

Cetirizin

Dùng phối hợp azithromycin với cetirizin 20mg trên người tình nguyện khoẻ mạnh trong thời gian 5 ngày, không thấy có tương tác dược động học và không có thay đổi một cách có ý nghĩa khoảng QT.

Didanosin (Dideoxyinosin)

Dùng đồng thời azithromycin 1200mg/ngày với didanosin 400mg/ngày trên 6 bệnh nhân nhiễm HIV không thấy có ảnh hường đến dược động học ở trạng thái khẳng định của didanosin so với placebo. Dùng đồng thời kháng sinh họ macrolid (bao gồm azithromycin) với cơ chất của P - glycoprotein (ví dụ như digoxin) được báo cáo làm tăng nồng độ cơ chất của P - glycoprotein trong huyết thanh. Do đó nếu azithromycin và cơ chất của P - glycoprotein như digoxin đựợc dùng đồng thời, cần xem xét đến khả năng nồng độ digoxin trong huyết thanh tăng lên. Cần theo dõi các dấu hiệụ lâm sàng, nồng độ digoxin huyết thanh trong suốt quá trình điều trị với azithromycin và sau khi ngừng thuốc.

Các thuốc có nguồn gốc cựa lõa mạch (ergot)

Về mặt lý thuyết, có khả năng xảy ra tương tác giữa azithromycin và các thuốc có nguồn gốc cựa lõa mạch (ergot)

Zidovudin

Sử dụng liều đơn 1000mg azithromycin và đa liều 1200mg hoặc 600mg azithromycin không gây ảnh hưởng đến dược động học trong huyết tương hoặc thải trừ ở thận của zidovudin hoặc, chất chuyển; hoá glucuronid của nó. Dù vậy azithromycin làm tăng nồng độ của zidovudin phosphorylat, chất chuyển hoá có hoạt tính lâm sàng, trong các tế bào bạch cầu đơn nhân ở máu ngoại vi. Ý nghĩa lâm sàng của phát hiện này còn chưa rõ ràng, nhưng có thể mang lại ích lợi cho bệnh nhân. Azithromycin không có tương tác đáng kể lên hệ thống cytochrom P450 ở gan. Nó không có tương tác về mặt dược động học như đã gặp với erythromycin hoặc các macrolid khác. Với azithromycin, không xuất hiện hiện tượng cảm ứng hay ức chế cytochrom P450 của gan thông qua phức hợp chuyển hoá cytochrom. Các nghiên cứu dược động học đã được tiến hành giữa azithromycin với các thuốc đã biết là được chuyển hoá đáng kể qua trung gian cytochrom P450 dưới đây.

Atorvastatin

Dùng đồng thời atorvastatin (10mg, mỗi ngày) và azithromycin (500mg, mỗi ngày) không làm thay đổi nồng độ trong huyết tương của atorvastatin (dựa trên định lượng mức độ ức chế men khử HMG CoA). Tuy nhiên, đã có báo cáo sau khi thuốc lưu hành trên thị trường về các trường hợp bị tiêu cơ vân trên bệnh nhân dùng đồng thời azithromycin và các thuốc nhóm statin.

Carbamazepin

Nghiên cứu dược động học về tương tác thuốc trên người tình nguyện khoẻ mạnh cho thấy azithromycin không có ảnh hưởng gì đáng kể trên nồng độ carbamazepin và các chất chuyển hoá của thuốc này trong huyết tương ở bệnh nhân đang dùng đồng thời carbamazepin và azithromycin.

Cimetidin

Nghiên cứu dược động học điều tra về ảnh hưởng khi dùng liều duy nhất cimetidin 2 giờ trước khi dùng azithromycin, không thấy có ảnh hưởng gì trên dược động học của azithromycin

Thuốc chống đông máu đường uống nhóm coumarin

Trong nghiên cứu dược động học về tương tác thuốc trên người tình nguyện khoẻ mạnh, azithromycin không làm thay đổi hiệu qủa chống đông của warfarin 15mg dùng liều duy nhất. Sau khi lưu hành thuốc trên thị trường, cùng đã nhận được thông báo vè tác dụng chống đông tăng lên sau khi dùng đồng thời azithromycin và thuốc chống đông máu đường uống nhóm coumarin. Mặc dù mối quan hệ nhân quả chưa được xác lập, cần phải theo dõi định kỳ thời gian prothrombin khi sử dụng đồng thời và các thuốc chống đông máu đường uống nhóm coumarin. Trước khi xem xét dùng phối hợp các thuốc này. Nếu cần thiết phải dùng phối hợp cyclosporin và azithromycin thì cần giám sát nồng độ của cyclosporin và điều chỉnh liều theo đó.

Etavirenz

Đồng thời 600mg azithromycin liều duy nhất và 400mg efavirenz mỗi ngày trong 7 ngày không gây ra bất kỳ tương tác nào có ý nghĩa về mặt lâm sàng.

Fluconazol

Dùng 1200mg azithromycin liều duy nhất, không làm thay đổi các đặc tính dược động học của 800mg fluconazol dùng liều duy nhất. Tổng lượng thuốc trong huyết tương và thời gian bán huỷ của azithromycin không bị thay đổi khi dùng đồng thời với fluconazol, tuy nhiên, có quan sát thấy sự giảm không đáng kể nồng độ đỉnh Cmax (18%) của azithromycin.

Indinavir

Dùng đồng thời 1200mg azithromycin liều duy nhất không có ảnh hựởng có ý nghĩa lên các đặc tính dược động học của indinavir dùng 800mg, 3 lần mỗi ngày trong 5 ngày. Trong nghiên cứu dược động học về tương tác thuốc trên người tình nguyện khoẻ mạnh, azithromycin không gây ảnh hưởng đáng kể với dược động học của methylprednisolon.

Midazolam

Ở người tình nguyện khoẻ mạnh, dùng đồng thời azithromycin 500mg/ngày, trong 3 ngày với midazolam 15mg dùng liều duy nhất không gây ra những thay đổi có ý nghĩa lâm sàng lên các đặc tính dược động học và dược lực học của midazolam.

Nelfinavir

Dùng đồng thời azithromycin (1200mg) và nelfinavir ở trạng thái nồng độ khẳng định trong huyết tương (750mg, 3 lần mỗi ngày) dẫn tới tăng nồng độ azithromycin. Không quan sát thấy những tác dụng không mong muốn có ý nghĩa lâm sàng rõ rệt và không cần thiết phải điều chỉnh liều.

Rifabutin

Dùng đồng azithromycin với rifabutin không có ảnh hưởng đến nồng độ trong huyết tương của cả hai thuốc. Đã phát hiện có sự giảm bạch cầu trung tính trên những bệnh nhân điều trị đồng thời azithromycin và rifabutin. Mặc dù giảm bạch cầu trung tính có liên quan đến việc sử dụng rifabutin, mối quan hệ nhân quả khi phối hợp vơi azithromycin vẫn chưa được xác lập (xem mục Tác dụng không mong muốn).

Sildenafil

Trên những người tình nguyện nam khoẻ mạnh bình thường, không có bằng chứng về ảnh hường của việc dùng azithromycin (500mg/ngày trong 3 ngày) lên diện tích dưới đường cong và nồng độ đỉnh của sildenafil hay chất chuyển hoá chính của nó trong tuần hoàn.

Terfenadin

Những nghiên cứu dược động học đã cho thấy không có bằng chứng về tương tác giữa azithromycin và tertenadin. Có thông báo về một số trường hợp rất hiếm gặp trong đó khả năng xảy ra tương tác không thể bị loại trừ hoàn toàn. Tuy vậy không có bằng chứng rõ rệt rằng tương tác đã xảy ra. Không có bằng chứng về tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng giữa azithromycin và theophyllin khi dùng phối hợp trên người tình nguyện khoẻ mạnh. Ở 14 người tình nguyện khoẻ mạnh, dùng đồng thời azithromycin liều 500mg ở ngày 1 và 250mg ở ngày thứ 2 cùng với 0.125mg triazolam ờ ngày thứ 2 không gây ra bất kỳ sự ảnh hưởng đáng kể nào trên các tham số về dược động học đối với triazolam so với triazolam và giả dược.

Trimethoprim/sulfamethoxazol

Dùng đồng thời trimethoprim/sulfamethoxazol (160mg/800mg) trong 7 ngày cùng với azithromycin 1200mg ở ngày thứ 7, không gây ra bất kỳ ảnh hưởng đáng kể nào lên nồng độ đỉnh, tổng lượng thuốc trong tuần hoàn hay sự bài tiết qua nước tiểu của trimethoprim hay sulfamethoxazol. Nồng độ trong huyết tương của azithromycin là tương đương như được quan sát ở các nghiên cứu khác.

Quá liều

Các tác dụng không mong muốn khi dùng với liều cao hơn liều khuyến nghị cũng tương tự như khi dùng với liều bình thường. Khi gặp quá liều, các triệu chứng chung và biện pháp xử lý được chỉ định tuỳ theo yêu cầu.

Lái xe và vận hành máy móc

Không có bằng chứng nào cho thấy azithromycin ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Thai kỳ và cho con bú

Phụ nữ có thai

Những nghiên cứu về sinh sản trên động vật đã được tiến hành ở các liều gắn với nồng độ gây độc tính nhẹ trên sinh sản. Trong các nghiên cứu này, không thấy có bằng chứng về ảnh hưởng của azithromycin đến phôi thai. Tuy nhiên, không có những nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát trên phụ nữ có thai. Vì những nghiên cứu về ảnh hưởng đến sự sinh sản trên động vật không phải luôn dự báo được đáp ứng trên người, chỉ nên dùng azithromycin trong thời kỳ mang thai nếu thật cần thiết.

Thời kỳ cho con bú

Azithromycin đã được báo cáo có bài tiết qua sữa mẹ, nhưng chưa có nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát tốt và đầy đủ trên phụ nữ cho con bú về đặc tính dược động học của việc bài tiết azithromycin qua sữa mẹ.

Khả năng sinh sản

Ở các nghiên cứu về khả năng sinh sản được tiến hành ở chuột cống, đã nhận thấy giảm tỉ lệ mang thai sau khi dùng azithromycin. Chưa biết rõ mối liên quan của phát hiện trên người.

Bảo quản

Bảo quản dưới 30°C.

Quy cách đóng gói

Viên nén được đóng trong vỉ PVC đúc. Hộp 1 vỉ x 3 viên nén bao phim.

Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

Dược lực học

Cơ chế tác dụng

Azithromycin là thuốc đầu tiên của một phần nhóm trong nhóm các kháng sinh macrolid, được biết đến như là các azalid, và khác về mặt hóa học với erythromycin. Về mặt hoá học nó được tạo thành bằng cách đính một phân tử nitrogen vào vòng lacton của erythromycin A. Tên hoá học của azithromycin là 9 deoxy-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A. Phân tử lượng là 749. Azithromycin gắn với phần 23S rRNA của tiểu đơn vị ribosom 50S. Nó ngăn chặn sự tổng hợp protein bằng cách ức chế sự chuyển vị của các peptid trong quá trình tổng hợp protein và ức chế sự gắn kết của tiểu đơn vị ribosom 50S

Điện sinh lý tim

Việc kéo dài khoảng QTc được nghiên cứu trong một thử nghiệm song song, ngẫu nhiên, đối chứng với giả dược ở 116 đối tượng khỏe mạnh đã dùng chloroquin (1000mg) đơn độc hoặc kết hợp với azithromycin (500mg, 1000mg và 1500mg ngày một lần). Khi sử dụng đồng thời với azithromycin, sự tăng khoảng QTc phụ thuộc vào liều lượng và nồng độ. So với việc dùng đơn độc chloroquin, QTc tăng mức bình quân tối đa (giới hạn trên của khoảng tin cậy 95%) là 5 (10) miligiây, 7 (12) miligiây và 9 (14) miligiây khi sử dụng đồng thời azithromycin ở mức lần lượt là 500mg,1000mg và 1500mg.

Cơ chế kháng thuốc

Hai cơ chế kháng thuốc phổ biến nhất đã gặp với nhóm macrolid (trong đó có azithromycin) là làm biến đổi tác dụng (phổ biến nhất là methyl hóa tiểu phân 23S rRNA) và bơm tống thuốc chủ động. Sự diễn ra 2 cơ chế này biến đổi theo loài và trong cùng một loài, tần suất kháng thuốc biến đổi theo vị trí địa lý. Sự biến đổi ribosom quan trọng nhất quyết định việc giảm gắn kết macrolid là dimethyl hóa N6 sau dịch mã của adenin tại nucleotid A2058 (hệ thống đánh số Escherichia coli) của 23S rRNA bằng enzym methylase mang mã gen erm (erythromycin ribosome methylase). Biến đổi ribosom thường quyết định sự kháng chéo (kiểu hình MLSB) với các nhóm kháng sinh khác có cùng vị trí liên kết ribosom với macrolid: nhóm lincosamid (bao gồm clindamycin), và streptogramin B (ví dụ: thành phần quinupristin của quinupristin/daltopristin). Các gen erm khác nhau có mặt tại các loài vi khuẩn khác nhau, đăc biệt ở loài streptococci và staphylococci. Tính nhạy cảm với macrolid có thể bị ảnh hưởng bởi sự đột biến ít gặp trên nucleotid A2058 và A2059 và tại môt số vị trí khác của 23S rRNA, hoặc trên protein ribosom tiểu đơn vị L4 và L22. Cơ chế bơm tống thuốc có thể gặp ở một số loài, bao gồm các vi khuẩn gram âm như Haemophilus influenzae (khi đó nồng độ ức chế tối thiểu [MIC] có thể tăng cao hơn) và staphylococci. Trên loài streptococci và enterococci, một bơm tống thuốc nhận diện các macrolid 14 - và 5 - (bao gồm lần lượt là erythromycin và azithromycin) được mã hóa bằng gen mef(Á).

Phương pháp xác định độ nhạy cảm in vitro của vi khuẩn với azithromycin

- Cần tiến hành kiểm tra độ nhạy cảm bằng các phương pháp chuẩn trong phòng thí nghiệm như các phương pháp mô tả trong Viện Tiêu Chuẩn Kiểm Nghiệm và Lâm sàng (CLSI) trong đó bao gồm phương pháp (Xác định MIC) và phương pháp khuếch tán đĩa. Cả Viện Tiêu chuẩn Kiểm nghiệm và Lâm sàng và bán Châu Âu về kiểm tra độ nhạy cảm kháng khuẩn (EUCAST) đều cung cấp chuẩn diễn giải cho các phương pháp này.

- Dựa trên số lượng các nghiên cứu, nên tiến hành kiểm tra hoạt tính azithromycin in vitro trong môi trường không khí thường để đảm bảo pH sinh lý của môi trường nuôi cấy. Việc tăng nồng độ CO₂, như thường được dùng với streptococci và vi khuẩn kị khí và đôi khi được dùng cho các loài khác, làm giảm pH của môi trường. Điều này làm tăng tác dụng bất lợi trên hoạt lực biểu kiến của azithromycin nhiều hơn với các macrolid khác.

- Điểm gây độ nhạy cảm CLSI dựa trên test khuếch tán trên thạch hoặc test vi pha loãng ủ trong môi trường khí thường được ghi trong bảng dưới đây.

Tiêu chuẩn CLSI - diễn giải độ nhạy cảm theo phương pháp pha loãng

Bao gồm Streptococcus pneumoniae, streptococci tan huyết trong nhóm β và viridans streptococci. Hiện tại khi chưa có dữ liệu chủng kháng thuốc nên lọại trừ hai tiêu chuẩn trung gian và kháng thuốc. Nếu chủng có kết quả MIC là trung gian hoặc kháng thuốc, cần làm thêm xét nghiệm ở phòng thí nghiệm khác. Ủ trong môi trường không khí thường.

CLSI = Viện Tiêu chuẩn Kiêm nghiệm và Lâm sàng; MIC = Nồng độ ức chế tối thiểu.

Nguồn: CLSI, 2012; CLSI, 2010.

- Có thể xác định độ nhạy cảm bằng phương pháp khuyếch tán đĩa, bằng cách đo đường kính khu vực ức chế sau khi ủ trong môi trường không khí thường. Các đĩa đo độ nhạy cảm chứa 15 µg azithromycin. Chuẩn diễn giải với vùng ức chế, do CLSI quy định trên cơ sở mối tương quan với phân loại mức độ nhạy cảm dựa trên MIC được liệt kê trong bảng dưới đây.

Tiêu chuẩn CLSI - diễn giải độ nhạy cảm theo vùng ức chế trên đĩa

^* Bao gồm Streptococcus pneumoniae,streptococci tan huyết trong nhóm bêta và viridans streptococci .

Ủ trong môi trường thường.

CLSI = Viện Tiêu Chuẩn Kiêm nghiệm và Lâm sàng; MIC = Nồng độ ức chế tối thiểu; mm = Millimet. Nguồn: CLSI, 2012; CLSI, 2010.

- Cần kiểm định tính chính xác của phương pháp đĩa khuyếch tán và phương pháp pha loãng bằng chủng kiểm soát chất lượng, theo như hướng dẫn của CLSI. Giới hạn chấp thuận được khi thử azithromycin với các vi khuẩn này được liệt kệ trong bảng sau.

Khoảng kiểm soát chất lượng với các test thử độ nhạy cảm với azithromycin

Ủ trong môi trường thường.

CLSI = Viện Tiêu Chuẩn Kiêm nghiệm và Lâm sàng; MIC = Nồng độ ức chế tối thiểu; mm = Millimet. Nguồn: CLSI, 2012

EUCAST cũng đã lập điểm gây nhạy cảm cho azithromycin dựa trên xác định MIC. Chuẩn nhạy cảm EUCAST được liệt kê trong bảng dưới đây:

Điểm gây nhạy cảm EUCAST cho azithromycin

^* Bao gồm nhóm A, B, C,G.

EUCAST - ủy ban Châu Âu về thử độ nhạy cảm kháng khuẩn; MIC = Nồng độ ức chế tối thiểu.

Nguồn: Website của EUCAST.

Phổ kháng khuẩn

- Tỷ lệ kháng thuốc có thể thay đổi theo vùng địa lý và theo thời gian với những chủng đã chọn và cần có thông tin tại địa phương về mức độ kháng thuốc, đặc biệt khi điều trị những nhiễm khuẩn nặng. Khi cần thiết cần tham khảo ý kiến các chuyên gia về mức độ kháng thuốc ở địa phương trong một số trường hợp nhiễm khuẩn có nghi vấn về hiệu quả kháng khuẩn của thuốc.

- Azithromycin có bị kháng chéo với chủng phân lập gram dương kháng erythromycin. Như đã thảo luận ở trên, một số biến đổi ribosom xác định gây kháng chéo với các nhóm kháng sinh có chung vị trí liên kết ribosom như: nhóm lincosamid (bao gồm clindamycin), và streptogramin B (bao gồm ví dụ: thành phần quinupristin của nhóm quinupristin/dalfopristin) Sự giảm tính nhạy cảm của nhóm macrolid theo thời gian đã được ghi nhận đặc biệt trên Streptococcus pneumoniae và Staphylococcus aureus, và cũng được quan sát trên streptococci viridans và Streptococcus agalactiae.

Hiệu qủa trên lâm sàng đã được chứng minh đối với các vi sinh vật sau:

Các nghiên cứu trên lâm sàng đã chỉ ra hiệu quả của thuốc đối với các vi sinh vật được liệt kê dưới đây theo từng chỉ định nhạy cảm với azithromycin trên in vitro.

Viêm phổi mắc phải ở cộng đồng: các vi khuẩn gram dương như Staphylococcus aureus (chỉ nhạy cảm với methicillin), Streptococcus pneumoniae; các vi khuẩn gram âm và vi khuẩn không điển hình như Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumonia, Chlamydophila pneumoniae (Chlamydia pneumoniae).

Nhiễm khuẩn tiết niệu - sinh dục như viêm nội mạc tử cung và viêm vòi trứng do các vi khuẩn gram âm và vi khuẩn không điển hình: Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis.

Hoạt tính kháng khuẩn trên các vi sinh vật khác: Hiệu quả lâm sàng chưa được thiết lập trên các vi sinh vật sau mặc dù các dữ liệu in vitro cho thấy các vi sinh vật này nhạy cảm với azithromycin nếu không có cơ chế kháng thuốc thu được.

Vi khuẩn gram âm và vi khuẩn không điển hình: Bordetella pertussis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus parainfluenzae, Treponema pailidum, Ureaplasma urealyicum.

Các vi khuẩn kị khí: Peptostreptococcus spp., Prevotella bivia

Các dữ liệu in vitro cho thấy các vi khuẩn sau không nhạy cảm với azithromycin: Pseudomonas aeruginosa, Hầu hết các vi khuẩn Enterobacteriaceae

Dược động học

Hấp thu

Sau khi dùng đường uống trên người, azithromycin được phân bố rộng khắp cơ thể; sinh khả dụng xấp xỉ 37%. Thuốc đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 2 - 3 giờ.

Phân bố

Trong các nghiên cứu trên động vật, quan sát thấy nồng độ cấp cùa azithromycin trong đại thực bào. Ở mô hình thực nghiệm, nồng độ của azithromycin được giải phóng trong giai đoạn thực bào hoạt động cao hơn là ở giai đoạn thực bào chưa được kích thích, ở các mô hình trên động vật, điều này dẫn đến nồng độ cao của azithromycin được đưa đến vị trí nhiễm khuẩn. Các nghiên cứu về dược động học ở người đã cho thấy rằng nồng độ của azithromycin ở mô cao hơn đáng kể so với mô trong huyết tương (lên đến 50 lần nồng độ tối đa quan sát được ở trong huyết tương), điều này chỉ ra rằng thuốc có độ gắn kết cao với mô. Nồng độ thuốc ở các mô đích như phổi, amiđan và tuyến tiền liệt vượt quá MIC90 đối với hầu hết các tác nhân gây bệnh sau khi dùng liều duy nhất 500mg. Sau khi uống liều hàng ngày 600mg azithromycin, nồng độ đỉnh C_max lần lượt là 0.33µg/ml và 0.55µg/ml ở ngày 1 và ngày 22. Nồng độ đỉnh trung bình quan sát được ở bạch cầu, vị trí chủ yếu nhiễm MAC lan tỏa, là 252µg/ml (±49%) và duy trì trên 146µg/ml (±33%) trong 24 giờ ở trạng thái nồng độ hằng định.

Chuyển hóa

Phần lớn azithromycin có mặt trong cơ thể thải trừ qua mật ở dạng không chuyển hóa. Hiện chưa có nghiên cứu in vitro và in vivo đánh giá chuyển hóa của azithromycin.

Thải trừ

Thời gian bán thải trong huyết tương liên quan chặt chẽ với thời gian bán huỷ ở mô, khoảng từ 2 - 4 ngày. Khoảng 12% liều dùng sau khi tiêm tĩnh mạch được thải trừ qua đường tiết niệu dưới dạng không chuyển hoá trong vòng 3 ngày, phần lớn được thải trừ trong vòng 24 giờ đầu tiên. Đường thải trừ qua mật là con đương thải trừ chủ yếu của azithromycin đối với dạng thuốc chưa biến đổi sau khi dùng đường uống. Đã tìm thấy trong mật người, nồng độ rất cao thuốc chưa chuyển hoá cùng với hơn mười chất chuyển hóa, được tạo thành qua phản ứng khử methyl ở N - và O, hydroxyl hoá các vòng aglycon và desosamin và bằng sự phá vỡ các liên kết cladinose. So sánh giữa định lượng bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao và định lượng bằng phương pháp vi sinh vật trên các mô cho thấy rằng các chất chuyển hoá không có vai trò gì trong hoạt tính trên vi sinh của azithromycin.

Dược động học trên nhóm bệnh nhân đặc biệt

Người cao tuổi: Sau 5 ngày dùng thuốc, giá trị AUC trên những người tình nguyện cao tuổi (trên 65 tuổi) hơi cao hơn so với ở người tình ngụyện trẻ tuổi (dưới 40 tuổi), nhưng không có ý nghĩa về mặt lâm sàng, do đó không cần phải điều chỉnh liều.

Suy thận: Sau khi dùng liều duy nhất 1g azithromycin giải phóng nhanh, các đặc tính dược động học của azithromycin ở các đối tượng suy thận mức độ từ nhẹ đến vừa (mức lọc cầu thận từ 10 - 80ml/phút) không bị ảnh hưởng, ở nhóm bị suy thận nặng (mức lọc cầu thận < 10ml/phút) và nhóm có chức năng thận bình thường, đã quan sát thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về diện tích dưới đường cong AUC_0-120 (8.8µg*giờ/ml so với 11.7µg*giờ/ml), nồng độ đỉnh C_max (1.0µg/ml so với 1.6µg/ml) và độ thanh thải (2.3ml/phút/kg so với 0.2ml/phút/kg).

Suy gan: Không có sự thay đổi đáng kể về dược động học trong huyết tương của azithromycin trên những người bị suy gan từ mức độ nhẹ (nhóm A) đến trung bình (nhóm B) so với người có chức năng gan bình thường. Lượng azithromycin tìm thấy trong nước tiểu của những bệnh nhân này có tăng lên, có lẽ là để bù vào sự giảm độ thanh thải qua gan.